单变量纳米药物的制备及其理化特征对抗肿瘤生物学特性影响的研究

The characteristics of tumor-targeted nanoparticles, e.g. size, composition and surface chemistry, greatly impact their biological behaviors and therapeutic efficacies. However, current systems are not able to isolate these intertwined factors to look into the impacts of a particular factor, and thus it is difficult to draw definitive conclusions about any single variable. Recently, we successfully established a novel way to prepare size- and composition-tunable nanoparticles from the same block copolymer, and thus provided an ideal single-variant model system for investigating the general principles of the interactions between nanoparticles and biological systems. Based on these preliminary studies, this project aims to synthesize prodrug polymers with controlled chain lengths through atom transfer radical polymerization (ATRP), followed by fabrication of series of size- and composition-tunable polymeric micelles to investigate the impacts of size and composition on the tumor-targeting ability and therapeutic activities of nanoparticles. This project will provide valuable information for understanding the influences of single variant of the nanoparticles, such as size and composition, on the biological behaviors of nanoparticles, for designing more effective tumor-targeting nanoparticles.

肿瘤靶向纳米药物运输系统的尺寸、组成、表面性质等理化特征显著影响其生物学行为及抗肿瘤疗效，但现有的研究体系存在变量非单一的缺陷，导致实验数据可比性差，难以深入揭示和明确各因素对载体生物学性能的影响。前期工作中，我们成功建立了通过改变胶束制备方法从同一嵌段聚合物制备不同粒径和结构的纳米药物的技术。在此基础上，本项目将直接以抗肿瘤药的前药为单体，利用ATRP技术制备链长可控的前药聚合物，并制备粒径和组成可调的系列纳米药物，系统研究纳米药物的粒径、组成等单一变量对其肿瘤靶向能力及抗肿瘤疗效的影响，从而归纳出各因素对纳米药物肿瘤靶向能力及药效的影响规律，以进一步指导设计和合成高效、低毒的抗肿瘤纳米药物。

本项目旨在通过建立可比性强的新型聚合物研究体系，深入探索纳米药物输送体系的尺寸、组成等变量对其生物学行为及抗肿瘤疗效的影响。项目的主要研究工作及进展包括：1）直接以抗肿瘤药的前药为单体，利用ATRP技术制备链长可控的SN38前药聚合物PEGx-(HEMASN38)y，获得组成固定而粒径不同的系列纳米药物，以及粒径固定而组成不同的系列纳米药物；2）利用PEGx-(HEMASN38)y新型聚合物模型，探索以粒径为主的单一变量对PEGx-(HEMASN38)y聚合物的血浆清除、肿瘤靶向能力、肿瘤组织内渗透能力、抗肿瘤疗效的影响规律；3）围绕本项目的研究目标，除了完成项目书中设计的研究工作，课题组还开展了多项密切相关的研究工作，包括建立其他粒径、组成等参数可调的新型多功能聚合物载体；将分子量分别为550和2000的PEG，通过酸敏性腙键键合到疏水性的阿霉素上，制备出两种PEG分子量不同、能自组装成纳米颗粒的阿霉素前药PEGx-DOX，并在国内外首次发现PEG分子量显著影响前药的抗肿瘤疗效、抗癌机制及克服肿瘤耐药性的能力；藉肿瘤微环境响应性键或原子，以及低分子量oligo(ethylene glycol)（OEG）和分子量为2000的PEG，研制了两种新型自组装SN38前药，OEG-SN38及PEG-S-S-SN38，研究发现后者较前者具有更好的体内外抗肿瘤疗效。近期，我们更进一步探索了增加主动靶向基团CRGDK后，粒径对PEGx-(HEMASN38)y聚合物体系的生物学行为及抗肿瘤疗效的影响。上述研究工作及成果为阐明纳米药物的粒径、组成等单一变量对其肿瘤靶向能力及抗肿瘤疗效的影响、科学设计和研制抗肿瘤纳米药物具有重要的借鉴意义。在本项目资助下，已发表了10篇学术论文，包括发表在ACS NANO、J Control Release、Adv Healthc Mater、J Mater Chem B等重要期刊的研究性论文，并有多篇论文在撰稿中。相关成果多次参加国内外学术会议交流，支持十余名博士后、研究生、本科生及科研助理的培养，并促进项目负责人在各方面取得较大的进步。