S100A14 通过抑制 NF-kB 信号通路实现抑制鼻咽癌转移的新机制

Nasopharyngeal carcinoma (NPC) has a high incidence rate in southern China and Southeast Asia. Distant metastasis is the main reason for treatment failure. By analyzing our previously published whole genomic expression profiling data comparing low- versus high-metastasis NPC cells, we found that S100A14 expression was dramatically suppressed in high-metastasis cells. The reduced expression of S100A14 protein in the primary NPC collated with poorer overall survival of the NPC patients. Our preliminary experiments showed that S100A14 could inhibit the migratory and invasive abilities, as well as the epithelial-mesenchymal translation of NPC cells. RNA sequencing analyses found that NF-kB signaling pathway was the most dramatically influenced pathway by S100A14 with a negative relationship found between S100A14 and NF-kB signaling. We therefore propose a hypothesis that S100A14 inhibits NPC metastasis through inhibition of NF-kB signaling. In the proposed study, we will use a series of in vitro and in vivo approaches to clarify the inhibitory effects of S100A14 in terms of nuclear localization of P50 and P65, expression of IL-1beta, phosphorylation activation of the key molecules in NF-kB signaling pathway, as well as the in vivo metastasis of NPC cells. The accomplishment of the proposed study will reveal a novel mechanism of inhibiting NPC metastasis via inhibitory effects of S100A14 upon NF-kB signaling, which should be composed of drugable targets for metastasis prevention and treatment.

鼻咽癌高发于华南及东南亚，其远处转移是治疗失败的主要原因。我们在对比高转移和低转移鼻咽癌细胞的全基因组表达变化中发现 S100A14 在高转移细胞里的表达水平受到明显抑制。鼻咽癌原发灶S100A14低水平表达的患者其总生存时间显著缩短。预实验显示S100A14可抑制鼻咽癌细胞的迁移和侵袭能力以及抑制鼻咽癌细胞的上皮-间充质转化。RNA测序结果显示S100A14与NK-kB信号通路的激活呈负相关关系。我们因此提出科学假说：S100A14通过抑制NK-kB信号通路来实现抑制鼻咽癌细胞转移的功能。通过一系列体内外实验，本项目将进明确S100A14抑制P50和P65蛋白入核、抑制IL-1beta 的表达、抑制NK-kB信号通路中关键分子的磷酸化激活、最终抑制鼻咽癌细胞在体内的转移。本项目的开展将有助于阐明S100A14抑制鼻咽癌转移的新机制，为新药研发以及制定防治鼻咽癌转移的新策略提供理论依据。

鼻咽癌是南方常见的头颈恶性肿瘤，远处转移依然是鼻咽癌治疗失败的主要原因。目前尚未研发出抗鼻咽癌转移的有效药物，我们对鼻咽癌转移的分子机制的认知亦有待加深。本项目探索五个方面的内容：1）S100A14 在鼻咽癌转移中的重要作用及其分子机制；2）LACTB 在鼻咽癌中的恶性生物学行为及其作用机制；3）其他影响鼻咽癌恶性生物学行为的相关机制探索；4）影响其他恶性肿瘤生物学行为的分子机制研究；5）与肿瘤临床诊断与治疗相关的研究。我们发现：1）S100A14 能抑制鼻咽癌转移，鼻咽癌细胞中 S100A14 的降低可抑制 IRAK-1 的泛素化降解，而 IRAK-1 的升高则抑制 S100A14 的表达，形成 S100A14 - IRAK1的负反馈调节实现鼻咽癌转移，从而可以把 S100A14 及其信号通路上的关键分子设计为治疗鼻咽癌转移的潜在靶点，为将来的新药研发以及制定新的防治鼻咽癌转移的策略；2）LACTB 可以激活ERBB3 / EGFR-ERK 通路增强组蛋白 H3 的泛素化降解，促进鼻咽癌转移；3）抗氧化剂抵抗放疗所致的鼻咽癌细胞凋亡的机制通过抑制 MAPK 信号通路加以实现；4）PTPN3 和 ETV4 作为关键因子参与肾透明细胞的发生发展过程；5）RCF4 和 GMPS 的联合表达可以作为食管癌早期诊断的潜在 marker，AKR1C2 通过 PI3K-AKT 通路促进食管癌转移， 而 LINC02820 则通过 TNF 通路促进食管癌转移； 6）研究发现电子超高剂量率 FLASH 辐照（FLASH-RT）可降低血清和皮肤组织促炎细胞因子水平，FLASH 引发的对氧化损伤和炎症反应的适应有利于腹部FLASH照射的放射保护作用，同时FLASH-RT可诱导不同的脾免疫反应，减少辐射对脾、肠的损伤，提高FLASH-RT的治疗效果。本项目的完成为鼻咽癌的靶向治疗奠定了理论基础，也为抗肿瘤转移的新药研发提供了细胞模型、动物模型、理论依据。本项目的执行过程中还培养了4位博士研究生。