Serglycin 调控鼻咽癌细胞迁移、侵袭和转移的分子机理

鼻咽癌是华南及东南亚地区的高发恶性肿瘤。远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因。基于自创的鼻咽癌淋巴结转移模型，我们首次发现Serglycin (SG) 是一种由鼻咽癌细胞分泌到肿瘤微环境中的因子，能增强癌细胞的迁移、侵袭和转移能力。预实验表明SG在临床上与鼻咽癌转移密切相关，并通过Vimentin等关键分子调控鼻咽癌细胞的上皮-间质转化。通过应用裸小鼠淋巴结转移模型以及液相色谱与串联质谱等技术，本项目将进一步收集SG上调鼻咽癌转移的系列证据、鉴定SG在鼻咽癌细胞通过Cdc42调控丝状伪足的形成、识别SG在鼻咽癌细胞的膜受体、明确SG的信号通路以及该通路上的关键分子。本项目的完成将阐明鼻咽癌原发灶微环境中的SG如何调控癌细胞转移的分子机理，为预测患者转归以及防治鼻咽癌的远处转移提供新的靶点。

原计划完成的工作：.1）完成7个研究内容；2）发表论著4篇；3）共6人次参加国际学术会议；4）培养研究生4-5名。..实际完成情况：.1）完成了原定的6个研究内容，其中一个研究内容被国际同行抢先发表，但我们又开展了进一步的深入研究，并发现了新的机制。.2）在SCI杂志发表论著15篇、综述/述评4篇。这 19篇SCI文章的总影响因子是79.1。其中，在 IF 大于 5.0 的论文共 7 篇。.3）共有12人次参加国际会议（5次大会发言，7次壁报展示）。.4）博士生毕业4名，硕士生毕业2名。..取得的主要进展：.1）发现了高转移能力的鼻咽癌细胞可以分泌大量的Serglycin到肿瘤微环境中。证实了Serglycin可以通过自分泌和旁分泌的方式，促进鼻咽癌细胞的迁移、侵袭、转移。.2）证实了鼻咽原发灶的Serglycin高水平表达是患者预后不良的独立预后因素。.3）发现鼻咽癌细胞中，IL-8的表达水平受到Serglycin正向调控。IL-8通过自分泌和旁分泌的方式，促进鼻咽癌细胞发生EMT，并且激活AKT信号通路，最终促进鼻咽癌细胞迁移、侵袭、转移。.4）发现IL-8在血清中的高水平表达预示着大肠癌患者的不良预后以及肝癌患者的近期复发。.5）发现LMP1可以上调Serglycin的膜受体CD44的表达，进而诱导鼻咽癌细胞抗拒放射治疗。.6）发现鼻咽癌细胞可以向肿瘤微环境中分泌细胞因子MIF进而激活Th17细胞的 MIF-CXCR4 axis，招募Th17细胞在鼻咽癌微环境里聚集。.7）发现ASNS 和 MMP19 是鼻咽癌细胞的顺铂治疗敏感因子。.8）证实了uPAR/JAK/STAT 信号通路促进鼻咽癌细胞的生长、迁移、侵袭、转移。.9）证实了RASSF6可以促进癌细胞周期阻滞。发现RASSF6通过激活JNK信号通路来调控鼻咽癌细胞治疗敏感性。.10）发现周细胞覆盖率高的实体瘤血管系统，其患者的预后较差。揭示了vessel co-option 是实体瘤耐受抗血管生成治疗的一个主要原因。.11）发现鼻咽癌细胞中的一种苹果酸酶ME-1不但可以促使鼻咽癌细胞耐受低糖的微环境，而且可以促进鼻咽癌细胞的迁移能力和侵袭能力。