Arhgef1对大脑皮层神经前体细胞发育及皮层功能的调控作用研究

The mammalian cerebral cortex are generated from neural progenitor cells near cerebral ventricles. The development of neural progenitor cells is a complicated and tightly regulated process to ensure the integrity and normal function of the cortical structure. However, its regulation mechanism remains to been elucidated. Here, we first reported the expression pattern and tissue localization of Arhgef1 during cerebral cortex development, and confirmed its expression in neural progenitor cells and involved in the regulation of differentiation of neural progenitor cells in vitro by regulating RhoA activity. Based on this background, we will systematically investigate the effects of Arhgef1 on the proliferation, migration, and differentiation of neural progenitor cells, as well as cortical formation and animal behavior by using cortex-specific Arhgef1 conditional knockout mice. This study will shed light on the molecular mechanisms underlying development of neural progenitor cells, and provide therapeutic clues for treating neuronal development dysfunction related diseases.

哺乳动物大脑皮层的形成起始于脑室区的神经前体细胞。神经前体细胞发育过程受到复杂且精准的调控，以保障皮层结构的完整及正常功能的发挥，然而其调控机制尚未阐明。申请人首次报道了鸟苷酸交换因子Arhgef1在大脑皮层发育过程中的表达模式及组织定位，并证实其在神经前体细胞中的表达以及通过调节RhoA活性参与调控体外培养神经前体细胞的分化。本项目拟在此基础上，以Arhgef1皮层特异性敲除小鼠为实验材料，从细胞、组织以及动物水平上系统地研究Arhgef1对神经前体细胞增殖、迁移、分化等发育过程以及皮层形成和动物行为方面的影响。同时阐明Arhgef1发挥作用的上下游分子效应途径。该项目的开展不仅增加了对皮层形成过程中神经前体细胞发育调控机制的认识，还有助于揭示神经系统疾病的致病机理，为我们利用神经前体细胞治疗相关神经系统疾病提供分子基础和理论依据。

哺乳动物大脑皮层的形成起始于脑室区的神经前体细胞。神经前体细胞发育过程受到复杂且精准的调控，以保障皮层结构的完整及正常功能的发挥，然而其调控机制尚未阐明。我们之前的研究结果表明，Arhgef1在神经前体细胞中高度表达，并控制轴突的形成过程。然而，Arhgef1在神经前体细胞发育过程中的作用仍然知之甚少。为了研究Arhgef1在神经前体细胞发育中的作用，我们利用慢病毒介导的RNA干扰技术降低Arhgef1在神经前体细胞中的表达。研究结果表明，Arhgef1的表达下调降低了神经前体细胞的自我更新和增殖能力，并影响细胞命运的决定。此外，通过RNA-seq技术结合比较转录组分析进一步揭示了Arhgef1下调导致细胞周期进程阻滞，进而影响神经前体细胞发育的分子机制。本研究首次报道了Arhgef1在调节神经前体细胞自我更新、增殖和分化中的重要作用。该项目的开展不仅增加了对皮层形成过程中神经前体细胞发育调控机制的认识，还有助于揭示神经系统疾病的致病机理，为我们利用神经前体细胞治疗相关神经系统疾病提供分子基础和理论依据。