神经黏附分子在大脑皮层神经元发育中的调控作用

神经黏附分子是一类介导神经组织细胞间、细胞与基质间相互作用的膜蛋白，其在神经系统发育、功能和退变中的作用日益受到重视。前期工作表明，神经黏附分子CHL1和NB-3对大脑皮层发育中神经元的迁移和树突导向起重要调节作用，CHL1敲除小鼠的皮层电活动在发育早期也出现异常。另有研究表明CHL1突变与精神分裂症相关，提示CHL1突变导致的皮层神经元发育异常可能是引发精神分裂症的原因之一。本研究旨在深入研究神经黏附分子对大脑皮层发育和生理功能的调控作用，包括：寻找CHL1/NB-3对应的配体或受其调控的其他膜蛋白信号系统，揭示其调控神经元迁移和树突发育的机制；寻找并确定CHL1和NB-3的下游信号通路，揭示其胞内信号转导机制；研究CHL1和NB-3的突变和神经元发育异常对皮层电活动的影响。本研究将为阐明皮层的形成与发育以及精神分裂症的分子和细胞水平机制提供新的依据，并为相应的药物设计和筛选提供靶蛋白。

神经黏附分子是一类介导神经组织细胞间、细胞与基质间相互作用的重要膜蛋白，其在神经系统发育、功能和退变中的作用日益受到重视。前期工作表明，神经黏附分子CHL1和NB-3对大脑皮层发育中神经元的迁移和树突导向起重要调节作用。同时有研究表明CHL1突变与精神分裂症相关，提示CHL1突变导致的皮层神经元发育异常可能是引发精神分裂症的原因之一。本研究旨在深入研究神经黏附分子对大脑皮层发育和功能的调控作用，寻找CHL1/NB-3的相互作用蛋白及其信号转导机制，为阐明皮层的形成与发育以及精神分裂症的分子和细胞水平机制提供新的依据，并为相应的药物设计和筛选提供靶蛋白。经过3年的研究，我们做出了以下重要发现：1）PTPa在NB-3/PTPa信号转导中具有双重功能，既增加了NB-3受体在细胞膜上的表达，又可将NB-3的信号转导到胞内，调控下游信号通路；2）神经黏附分子DSCAM与NB-3有相互作用，DSCAM缺陷型小鼠的皮层发育有明显缺陷，并伴有严重的先天性脑积水；3）神经黏附分子下游的DTNBP1基因的可变剪切异常是精神分裂症发生的因素之一；4）NB-3与神经发育导向蛋白slit有相互作用。此工作完善了大脑皮层发育及精神分裂症相关信号通路，加深了对该病病因学的认识，并为将来的深入研究打下了坚实的基础。相关工作有4篇SCI论文已发表，1篇在审稿中。本项目共培养硕士研究生3名，博士研究生1名，均已毕业。