高盐摄入诱导的单核巨噬细胞表型偏移规律及其与高血压性心室重塑的关系

高血压靶器官损伤过程中伴随着单核巨噬细胞浸润以及表型偏移（phenotype skewing或polarization）失衡。高盐摄入可引起单核巨噬细胞活化，并可独立于血压水平加速靶器官损伤，但高盐诱导的单核巨噬细胞表型偏移的时空规律，以及是否与靶器官损伤之间存在因果关系尚不明确。我们的前期工作显示电压依赖性钠通道（NaV）阻断剂苯妥英钠能够抑制单核巨噬细胞的促炎症表型，提示NaV是单核巨噬细胞表型偏移的调控靶点。在本项目中，我们在细胞、动物和人群（慢性盐负荷试验）三个层次，旨在阐明高盐负荷诱导的单核巨噬细胞表型偏移规律，及其与高血压和高盐加速诱导的高血压性心室重塑之间的关系；并首次探讨通过脂质体技术靶向性调节单核巨噬细胞内NaV活性后，对其表型偏移和心室重塑的干预效果。本项目的预期结果有助于深入阐释单核巨噬细胞在高盐/高血压诱导的靶器官损伤中的病理生理学作用，具有潜在的临床应用价值。

高盐饮食（high salt diet，HS）不仅是高血压的致病因素，还能独立于血压水平造成靶器官损害。炎症反应是靶器官损害的中心环节，而单核/巨噬细胞是引发靶器官炎症反应的主要细胞类型。近年来研究显示，单核细胞由三个亚群组成（经典型，CD14++CD16-单核细胞 [Mon1]；中间型，CD14++CD16+单核细胞 [Mon2]；非经典型，CD14+CD16++单核细胞 [Mon3]）。不同亚群的单核细胞具有不同的生理和病理生理学作用。其中CD14++CD16+型单核细胞被认为是“促炎症型单核细胞”，与动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）的形成密切相关。此外，单核细胞还可与血小板结合形成单核细胞-血小板聚集体（monocyte-platelet aggregates, MPA），通过相互作用共同参与多种病理过程。高盐饮食是否能够对单核细胞表型以及MPA的形成产生影响，进而通过增加“促炎症型单核细胞”的数量和MPA的形成来加重靶器官损害，尚未见到相关报道。我们的前期工作显示电压依赖性钠通道（NaV）阻断剂苯妥英钠能够抑制单核巨噬细胞的促炎症表型，提示NaV 是单核巨噬细胞表型偏移的调控靶点。在本项目中，我们通过细胞、动物和人群（慢性盐负荷试验）三个层次，阐明了高盐负荷诱导的单核巨噬细胞表型偏移规律，及其与高血压和高盐加速诱导的高血压性心室重塑之间的关系；脂质体是一种在药剂学和分子生物学研究中常用的药物/基因载体。经静脉注射的脂质体进入血液循环后，能在调理素的介导下被单核/巨噬细胞吞噬，且易在炎症区域富集，利用这一作用可以实现单核/巨噬细胞的靶向性给药。本课题的研究目的是探讨VGSCs阻断剂和激动剂对单核/巨噬细胞表型转化的影响，及脂质体包被的PHT对心室重塑的干预作用。本项目的预期结果有助于深入阐释单核巨噬细胞在高盐/高血压诱导的靶器官损伤中的病理生理学作用，具有潜在的临床应用价值。