细菌脂多糖对肝细胞孕烷X受体及其靶基因CYP3A的下调作用及其机理

本课题拟在建立LPS小鼠和大鼠炎症模型、大鼠和人原代肝细胞体外培养方法的基础上，从基因转录和蛋白质表达两个水平观察体内和体外条件下LPS对小鼠、大鼠和人肝细胞孕烷X受体（PXR）及其靶基因CYP3A的下调作用。通过对比LPS对tlr4基因突变型（C3H/HeJ）和野生型（C3HeB/FeJ）小鼠PXR和CYP3A基因表达的影响，深入研究Toll样受体信号通路在LPS下调肝细胞PXR及其靶基因CYP3A中的作用；通过分别观察NF-κB阻断剂、自由基清除剂、iNOS抑制剂、COX2抑制剂、TNF-α合成抑制剂和抗氧化剂对LPS下调小鼠肝脏及大鼠和人原代肝细胞PXR和CYP3A基因表达的拮抗效果，进一步探讨Toll样受体信号通路产生的ROS、PGs、NO和TNF-α在LPS下调肝细胞PXR和CYP3A中的作用。这一研究对阐明炎症和感染引起的PXR及其靶基因CYP3A下调作用及其机理有重要意义。