基于“标志物—靶标—药物”复合网络构建肿瘤个体化治疗模型的研究

Personalized therapy is the trend of clinical oncology, but it is still in the exploratory stage. Recently, we and other colleagues collected, organized and predicted a large number of cancer targets and corresponding anti-cancer drugs by combining system biology and chemical informatics. However, how to select personalized drugs is not clear. Therefore, it is needed to construct a personalized cancer therapeutic model to guide personalized drugs. Take the lung cancer as the example, we will construct a novel personalized cancer therapy model from system biology perspective by integrating mutation, transcription, RNA interference and drug information. First, we will predict new biomarkers by developing novel system biology method, and construct a composite network of "Biomarkers-Targets-Drugs" by integrating both drug and target data. Then, we will construct a predictive personalized cancer therapeutic model by developing a novel statistical method base on the complicated network. Using this model, we will predict the personalized target and anti-cancer drugs from the mutation features of biomarkers. Finally, we will validate the model by experiments. The results of this project will be eventually opened to the public via a web server. If this project was implemented, it can be used to guide personalized cancer therapy in the field of clinical oncology.

个体化治疗是肿瘤临床的发展趋势，但目前还处于初步探索阶段。最近，我们及其他研究者通过系统生物学以及化学信息学的方法，收集、整理并预测了大量肿瘤靶标及对应的抗癌药物。但是，如何针对不同的个体选择不同的靶标及药物并不清楚。因此需要建立个体化治疗模型来指导肿瘤的个体化用药。本项目将以肺癌为例，通过整合突变、转录、RNA干扰以及药物信息等不同类型的数据，建立新的系统生物学方法来构建肿瘤个体化治疗模型。首先，开发新的方法发掘个体化治疗中的标志物，并结合药物和靶标信息构建“标志物－靶标－药物”的复合网络。然后，基于该复合网络通过统计学方法建立肿瘤个体化治疗模型，并根据标志物的突变状态预测肿瘤个体化治疗对应的靶标和药物。最后，通过细胞实验，对我们提供的个体化治疗模型进行初步验证。项目获得的结果将最终通过网页服务器的形式对外公开。项目的实施将对肿瘤临床的个体化治疗提供思路。

由于不同个体肿瘤发生机制的异质性，特定的某个或某类药物对不同人群的治疗效果往往差异巨大，因此个性化治疗是肿瘤临床的发展趋势。但目前该领域仍处于初步探索阶段。本项目正是在此背景下，通过整合突变、转录、及药物信息等不同类型数据，构建肿瘤个体化治疗模型,期望通过不同个体的突变类型特征，来选择个性化的抗肿瘤药物。..通过三年的实施，目前已完成了预期目标。其重要结果包括：1）、构建了与肺癌发生相关的“标志物-靶标”的网络。此网络中，肺癌中基因突变主要富集在细胞连接相关的pathway中（p<1e-6），而对应的靶标主要富集在择性剪切（p<1e-6),细胞周期(p = 2.2e-5)等过程中； 2）、以靶标为中间连接层，整合药物与靶标的相互作用数据，构建了“标志物-靶标-药物”的复合网络，基于该复合网络，我们构建了一个全新的数学模型来通过肿瘤病人的突变谱来选择合适的抗肿瘤药物；3）、基于上述的数学模型，我们构建了目前世界上首个直接基于突变谱来预测抗肿瘤药物的网页服务器，服务器网址为：http://drug.kiz.ac.cn:8080/cancerMutation..本项目得到的结果具有一定的科学意义和较大应用价值，我们构建的“标志物-靶标-药物”的复合网络能为不同肿瘤病人的发病机制研究及合理用药提供新的视角，是肿瘤个性化治疗与精准医疗的一次成功的尝试。构建的网页服务器和个性化治疗模型具有潜在的临床应用价值，有望成为临床医生作为肿瘤合理用药的参考工具之一。