基于网络的药物－靶标相互作用预测的模型研究

In silico prediction of drug-target interactions plays an important role towards identifying and developing new uses of existing or abandoned drugs. Network-based approaches have recently become a popular tool for discovering new drug-target interactions. Unfortunately, most of existing network-based approaches still suffer from several drawbacks. In this project, we aim to address several important problems in this new field. First, we propose to formulate drug-target interactions into a multidimensional network, and apply restricted Boltzmann machines（RBMs）to predict unknown types of drug-target interactions. This RBM-based approach can not only improve the accuracy of drug-target interaction prediction, but also extend our understanding of the molecular basis of drug action. Second, to systematically integrate large-scale multiple-platform data, we propose to use multimodal deep belief nets to predict unknown drug-target interactions. Third, to effectively integrate known molecular structural information into drug-target interaction networks, we propose to use modified versions of RBMs and multimodal deep belief nets to discover new drug-target interactions. Finally, we formulate the prediction problem against multiple targets into an energy minimization framework and apply a graph cut approach to identify a drug that can interact with multiple targets. The above models developed in this project will significantly advance the fields of drug repositioning and drug discovery.

随着高通量实验数据测量技术的进步和系统生物学的发展，基于网络的药物－靶标相互作用预测方法逐渐成为药物重新定位和药物开发的一个新模式。本项目研究该新兴领域若干尚未解决的技术难题。首先，为了描述多维的药物－靶标相互作用关系，本项目提出基于局限型波兹曼模型的网络预测模型。其次，为了系统地整合不同平台的大规模数据，本项目提出采用多模式深度信念网模型来捕捉药物－靶标之间的深层次关系。此外，为了有效地将已知的分子结构信息结合到药物－靶标相互作用网络中，本项目提出改进的深度学习算法来寻找药物的新用途。最后，为了解决针对多个靶标的药物重新定位问题，本项目提出基于图分割的方法来预测未知的药物－靶标相互作用。本项目有关药物－靶标相互作用网络模型的研究能够大力促进药物重新定位和药物开发的发展。

药物开发是一个极其昂贵、耗时且成功率低的过程。近年来高通量实验数据的增加与系统生物学的发展带动了基于网络的药物-靶标相互作用预测方法的涌现。我们针对该领域的多个技术难点提出新的解决方案，包括：（1）如何设计在多维网络下的基于药物-靶标相互作用预测；（2）如何整合多平台、大规模的药物、靶标异构数据，并基于该异构数据进行系统的的药物重定向功能预测。（3）如何利用已有的大规模小分子活性数据，来加速高通量小分子筛选。..首先，为了解决基于多维网络下的药物-靶标相互作用预测问题。我们利用RBM对药物-靶标的直接/间接相互作用以及药物作用机制进行建模，提高了药物-靶标互作的预测精度并提供了细化的药物作用机理。..之后，我们构建了一个涵盖靶点蛋白特征、药物特征、药物副作用、疾病之间相互作用或者关联性的大规模异构网络。并先后设计了DTINet和NeoDTI两个机器学习模型来对异构数据建模并进行药物重定位功能预测。其中DTINet通过无监督学习异构网络特征和有监督预测药物-靶标相互作用的方法，显著的提升了预测精度。NeoDTI则进一步将DTINet的无监督和有监督两个步骤通过深度学习整合为一个端到端的学习过程，进一步提高了预测的准确性。..最后，我们研究了如何利用大规模小分子、蛋白质数据库（ChEMBL、Uniprot）以及活性数据库（BindingDB）训练深度神经网络进行，从而进行更高效的高通量小分子筛选。同时，对该方法所以预测到的G蛋白偶联受体（GPCRs）相互作用的化合物结果进行湿实验的验证，成功发现了五个能够和三个GPCRs（GLP-1R,GCGR,VIPR）相互作用的化合物。..除此之外，我们还进行了一系列和靶点发现、药物-靶点作用机理相关的研究，包括在基因组学层面上采用机器学习方法对染色体三维结构、RNA后转录调控、RNA翻译过程进行预测和建模，以及在蛋白质结构解析层面上提出了一系列算法，这些计算方法对于分析靶点的动态作用原理和药物-靶点相互作用机理可能提供帮助。