外源性胍丁胺生理反应种属差异的机制研究

胍丁胺(agmatine)被认为是咪唑啉受体的内源性配体，具有多种生理功能。申请单位发现其具有抗抑郁的药理作用，在考虑将其开发成新型抗抑郁药的过程中，发现外源性胍丁胺在不同种属实验动物中存在显著的生理效应差异。阐明这种种属差异的机制，有利于更加全面了解胍丁胺及其相关受体的生理功能。本申请拟全面考察：1)胍丁胺相关受体I1R和α2R在不同种属中的分布，亲和力和所介导的生理效应的差异；2)胍丁胺在不同种属动物体内的PK/TK、口服吸收、组织分布（包括中枢和外周分布）以及代谢转化过程的差异。进而明确1)机体对胍丁胺的处置与生理功能的关系；2)I1R和α2R在介导胍丁胺生理效应中的作用。研究将阐明胍丁胺生理反应种属差异的机制，为认识人体内的胍丁胺与IR和α2R的关系提供重要参考。

胍丁胺(agmatine，AGM)被认为是咪唑啉受体的内源性配体，其广泛存在于动植物体内且具有多种生理功能。我们前期的研究发现其在大鼠和比格犬体内引起的生理效应具有显著差异。因此本研究拟从药代/毒代和靶受体分布的角度阐明产生这一差异的原因。. 受体分布研究提示IRAS在大鼠和比格犬体内分布无差异；药代实验证明药效剂量下（大鼠20-160mg/kg，比格犬7-60mg/kg）AGM 在大鼠和比格犬体内的动力学性质无差异；TK和分布研究发现①比格犬口服致死剂量显著低于大鼠，②静滴致死时，大鼠和比格犬血中浓度显著高于脑 (大鼠血浆1.5mg/ml vs 脑区4.3-6.2 μg/ml，比格犬血浆37μg/ml vs 脑区0.2-8.6 μg/ml)，③大鼠死亡时，各脑区中浓度无显著差异，比格犬脑区中垂体浓度是其余脑区的10倍以上(比格犬垂体8.6 μg/ml vs 其它脑区0.2-0.7 μg/ml)；体外研究显示AGM①在两种属血浆、肝微粒体中的稳定性无差异，②在两种属血浆中的蛋白结合率无差异。. 以上结果提示，外源性AGM引起大鼠和比格犬毒性差异的原因可能与其在这两种属动物脑区中的分布特点有关的。