巨噬细胞介导的肿瘤转移分子机制及潜在药物作用靶点的研究

Malignant tumor is a major threat to human health, and the recurrence and metastasis of tumor is the leading cause of death in cancer patients. Tumor stem cells, circulating tumor cells, macrophages and tumor associated macrophages, especially in tumor recurrence and metastasis is one of the most important factors.. The previous work of our research shows that macrophages phagocytosis of apoptotic tumor cells, and can be integrated into their own genetic material in the nucleus. Phagocytosis of the macrophages from tumor cells with the characteristics of stem cells, and then transferred into the blood to become the seeds of tumor recurrence, provides a new possibility for the metastasis of tumor cells and the new target for anticancer drugs.. Our scientific issue are base on the relationship between the apoptosis of tumor cells and tumor stem cells and tumor associated macrophages. The purpose of which is to found or proved macrophages in tumor cell apoptosis induced by tumor stem cells into tumor, invasion and related factor expression as in tumor metastasis effect and possible mechanism. The results of our study will strategy for cancer treatment and determination, has important theoretical significance and practical value.

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，而肿瘤的转移及复发是目前导致肿瘤病人死亡的最主要原因。肿瘤干细胞、循环肿瘤细胞、巨噬细胞及肿瘤相关巨噬细胞，在肿瘤复发特别是转移中的作用是最重要的因素之一。. 本研究前期工作表明，巨噬细胞能够吞噬凋亡的肿瘤细胞，并能够将其遗传物质整合到自身的细胞核中。吞噬了肿瘤细胞的巨噬细胞具有了干细胞的特征，进而转移入血成为肿瘤复发的种子，为肿瘤细胞的转移提供了一个新的可能和抗肿瘤药物的作用靶点。. 本研究科学问题的提出以凋亡肿瘤细胞、肿瘤干细胞以及肿瘤相关巨噬细胞之间关系研究的为基础，目的在于发现或证明巨噬细胞在凋亡肿瘤细胞诱导的肿瘤干细胞的成瘤、侵袭及相关的因子表达在肿瘤转移中的作用及可能机制。我们的研究结果将对癌症的治疗及治疗策略的确定,具有重要的理论意义和实际应用价值。

肿瘤难以根治的原因有很多，而肿瘤的转移及复发是目前导致肿瘤治疗失败的最主要原因。肿瘤干细胞、循环肿瘤细胞、巨噬细胞及肿瘤相关巨噬细胞，是肿瘤转移和复发的关键因素。.本项目采用抗EpCAM、HER2、MUC1抗体的富集循环肿瘤细胞，结果表明，卵巢癌患者CTCs阳性与CTCs的数量与肿瘤分期正相关；CTCs 内EpCAM和HER2的表达与化疗耐药相关。本研究分别检测上皮性卵巢癌、大肠癌和乳腺癌患者外周血中的CTCs和巨噬细胞发现，肿瘤患者巨噬细胞的肿瘤相关基因EpCAM，HER2的表达高于正常人，肿瘤患者外周血巨噬细胞与CTCs存在相关性。.本研究构建了人单核细胞系THP-1来源的巨噬细胞与凋亡的人乳腺癌细胞系MCF-7共培养的模型。研究发现，巨噬细胞与凋亡乳腺癌细胞MCF-7共培养后分泌的外泌体可以被MCF-7细胞摄取，与对照组相比，摄取外泌体后的MCF-7细胞增殖能力、迁移和侵袭能力明显增加，同时提高其人端粒酶逆转录酶的活性，裸鼠成瘤和转移的体内实验证明与凋亡MCF-7细胞共培养的巨噬细胞分泌的外泌体能够加快乳腺癌细胞MCF-7形成肿瘤的速度，并且促进肿瘤向肺转移。.研究还表明，与凋亡的卵巢癌细胞共培养后M0型巨噬细胞可以促进卵巢癌细胞的增殖和迁移，且在凋亡的卵巢癌细胞刺激下M0 型巨噬细胞可能向M2型巨噬细胞分化。生物信息学分析方法发现M2 型巨噬细胞高表达的基因和蛋白富集于细胞外基质降解、细胞粘附、细胞迁移等与肿瘤发生发展相关的通路上。研究结果提示，凋亡的卵巢癌细胞刺激M0型巨噬细胞向M2 型巨噬细胞的方向分化， ERK通路的激活参与了凋亡卵巢癌细胞刺激的M0 型巨噬细胞向M2 型巨噬细胞的分化过程，提示在肿瘤的化疗过程中，对M0 型巨噬细胞向M2 型巨噬细胞分化过程的阻断或抑制可减少卵巢癌的转移和复发。本研究结果对于肿瘤的化疗及治疗方案的选择具有非常重要的理论意义和临床参考价值。