聚乙二醇(PEG)对黄芩苷在动物体内药代动力学的影响研究

聚乙二醇（PEG）作为中药软胶囊、滴丸等剂型最重要的药用基质正日益得到广泛应用，其与中药有效组分共同进入体内是否具有协同增效的生物学意义，成为近年来PEG在中药领域应用的基础研究热点之一。本课题组独立研究发现，PEG可显著提高黄芩苷在家兔血浆中的浓度，提示出PEG对黄芩苷的吸收具有协同增效的可能。本研究拟采用液相质谱联用等现代分析技术和动物实验方法，通过测定不同给药实验大鼠血中的黄芩苷及其代谢物的质与量的变化，研究得到不同分子量的PEG和不同浓度的 PEG对黄芩苷吸收的药-时曲线;研究得到PEG对其苷元黄芩素吸收的药-时曲线，并结合PEG对黄芩苷胃、肠道局部吸收影响等的动物实验研究，系统研究PEG对黄芩苷体内吸收药动学的影响，并揭示该影响作用的规律和机理，为解决中药黄芩苷口服吸收差的难题，辅助设计更好的黄芩苷新制剂，以及以PEG为基质的中药口服制剂设计提供药代动力学的有益借鉴。

课题组前期与药企合作开发了“茵栀黄软胶囊”、“银黄含化滴丸”等中药新剂型产品，研发过程中发现，与传统的片剂相比较这两种新剂型药的主要指标成分黄芩苷的生物利用度明显增加了2-3倍，查阅相关文献并经过认真的分析发现，这两种剂型均是以聚乙二醇（PEG）为主要基质，导致这种现象产生的原因可能是PEG对黄芩苷的吸收具有协同增效的作用。为了进一步系统研究PEG对黄芩苷体内吸收药动学的影响，揭示该影响作用规律和作用机理，本课题主要通过研究不同分子量的PEG（PEG400、PEG1000、PEG4000）和不同浓度的 PEG（0、50%、100%）对黄芩苷吸收的药-时曲线；研究PEG对其苷元黄芩素吸收的药-时曲线，并结合PEG对黄芩苷胃、肠道局部吸收影响等研究。研究结果发现：1.PEG400、PEG1000 和PEG4000均对黄芩苷在大鼠体内的吸收具有明显的增效的作用，同时对黄芩苷在体内的相应代谢物也有增加的作用，且随着PEG分子量的不同，其对黄芩苷在大鼠体内的吸收增加的程度也不同。依次为PEG400≈ PEG1000> PEG4000。2.不同浓度的PEG对黄芩苷、M1、M2、 M3的影响趋势不一样，随着辅料浓度的增大，黄芩苷在大鼠体内的生物利用度随PEG浓度的增加而增加（100%＞50%＞0%），但是M1、M2、 M3的生物利用度随着药用辅料浓度的增大存在反常现象。3.黄芩苷与黄芩素等摩尔剂量给药，PEG 400增加了黄芩苷及其代谢物在大鼠体内的生物利用度，但对黄芩素在大鼠体内的生物利用度并没有影响。4.采用抗生素破坏肠道菌群以后，黄芩苷给药组的黄芩苷吸收有所下降，但PEG400+黄芩苷给药组仍然能使黄芩苷的吸收增加1.8倍（肠道菌群破坏前是2.5倍）。5.黄芩苷与PEG400采用胃肠灌流法进行的局部吸收实验表明，PEG 400增加了黄芩苷在大鼠胃部和肠部的局部吸收。这些实验结果表明： PEG对口服黄芩苷的体内吸收有非常重要的影响，这个影响与PEG分子量的大小有关且与使用的浓度也有关联，PEG的分子量小的、浓度大的对黄芩苷的吸收程度的影响大，但是PEG对黄芩苷的苷元黄芩素的口服吸收却没有影响；而对于黄芩苷的体内代谢产物M1、M2、 M3，不同分子量和不同浓度产生的影响不同，呈现明显的不规则的变化；PEG对黄芩苷吸收的影响，是通过增加其在胃肠部的吸收来实现的。