聚醚-聚酸酐胶束的形貌调控及其对肿瘤细胞生长影响的研究

为了使抗癌药物具有向肿瘤细胞和组织高穿透的性能，达到药物在肿瘤细胞内的富集和高杀伤效果，本项目拟先合成可生物降解的双亲性聚醚-聚酸酐三元共聚物，再用透析分离方法制备携载抗癌药物（阿霉素）的聚合物胶束，然后通过改变共聚物结构、共聚物在体系中浓度、亲水链段长度、体系温度和自组装时间等因素考察胶束形态变化，建立单因素或多因素协同作用调控胶束形貌形成的机制，最后研究球形和非球形纳米结构形貌胶束对肿瘤细胞生长行为的影响以及其在肿瘤组织内的分布情况变化等，筛选出适合于恶性肿瘤治疗的纳米胶束形貌。

纳米载体在体内循环中的迅速清除目前仍是肿瘤治疗中面临的一大挑战。受自然界中一些具有不对称形貌的病毒和细菌病原体对特异性的细胞具有很强的感染能力的启发，我们用双亲性可降解高分子成功制备了携载抗肿瘤药物的棒状纳米载体。首先， 我们以聚乙二醇（PEG）、癸二酸（SA）预聚物和1，3-双对羧基苯氧基丙烷（CPP）预聚物为原料，合成了三种不同化学结构的双亲性聚醚-聚酸酐p(PEG:SA:CPP) 三元共聚物；通过改变亲水和疏水链段的比例，成功得到了三种不同形貌（球形、短棒状和丝线状）的胶束；用以建有乳腺癌细胞（4T1）模型的Balb/c小鼠的治疗，我们发现丝线状载药胶束的药物传递效果更好；组织学分析苏木精&伊红染色（H&E）以及原位末端转移酶标记技术（TUNEL）表明，丝线状载药胶束具有更好地肿瘤抑制效果。其次，我们在可生物降解的双亲性聚乙二醇-聚己内酯共聚物组装过程中，通过添加不同浓度的氯化钠溶液，成功制备了直径为40纳米，长度为600纳米的棒状高分子胶束。与传统的球形胶束相比，该棒状胶束用作抗肿瘤药物的载体，可显著延长纳米载体在血液中的循环时间，并显著提高肿瘤细胞对载体的吞噬效率。该纳米载体用于接种肝癌肿瘤细胞的小鼠的治疗，3周后，小鼠身上的肿瘤明显减小，表现出优异的抗肿瘤效果。该纳米载体由于具有类似细菌性病原体的仿生结构，在提高药物传递效率和提高药物的治疗效果方面具有广阔的应用前景。该项目在Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Biomaterials, ACS Nano等SCI收录期刊发表论文17篇，申请中国发明专利2项，培养博士和硕士研究生8人。