ephrin B-Eph B调控丘脑腹后核突触可塑性在食管高敏感中的作用

Central sensitivity which is important to esophageal hypersensitivity is lack of understanding.According to the affernt sensory signal input of the esophagus and the knowledge of neural fiber projection, ventral posterior nucleus of thalamus is thought to be the key brain area related to esophageal hypersensitivity. Synaptic plasticity is one of the most important bases of central sensitivity.Recently, ephrin B- Eph B bidirectional signal was proven as the key substance to control synaptic plasticity and it was thought to be involved in the process of study, memory and neuropathic pain.Hence, we hypothesize that the control of synaptic plasticity by ephrin B- Eph B in ventral posterior nucleus of thalamus is involved in the pathogenesis of esophageal hypersensitivity.We will make sure the exact subtypes and location of ephrin B and Eph B , the activation of the downstream of the bidirectional signal，the exact type of synase (neuron/astrocyte) which was controled, and the change of esophageal sensitivity after blocking or activating the bidirectional signal.The results of this study will be helpful for the understanding of the mechanisms of esophageal hypersensitivity.

中枢致敏是食管高敏感的重要环节，但目前研究不足。根据食管感觉传入路径及神经纤维解剖投射知识，本研究认为丘脑腹后核是食管高敏感的中枢致敏的关键区域。突触可塑性改变是中枢致敏的重要基础之一，而最近有研究证明ephrin B- Eph B双向信号是调控突触可塑性的关键物质，且涉及到学习、记忆、神经病理性疼痛。则本研究推测ephrin B- Eph B对丘脑腹后核突触可塑性的调控在食管高敏感的发生中起着重要作用。本研究旨在探讨由ehphrinB-EphB双向信号通路调控的丘脑腹后核突触可塑性在食管高敏感发生、发展中的重要作用，明确参与调控丘脑腹后核突触可塑性的Eph B及ephrin B的具体亚型和表达部位、相应的正向和反向通路启动的具体情况、被ehphrinB-EphB调控的具体突触类型（神经元/胶质细胞），了解干预了此信号后食管高敏感的改变情况，从而补充食管高敏感的发病机制。

食管高敏感是胃食管反流病的重要原因之一，但其机制不明。ephrinB2-EphB2在神经发育、痛觉传导和突触形成中有重要作用。本项目以酸灌注SD大鼠食管为动物模型基础，研究了ephrinB2- EphB2信号在食管酸暴露后食管高敏感发生中的作用。主要发现如下：1. 在中枢，食管酸暴露后，在丘脑腹后核存在酸敏感神经元，其放电频率在酸刺激后增加或减少。食管酸暴露后，ephrinB2在大脑皮层广泛表达，在丘脑腹后核和孤束核有一定的表达。2.在外周食管，ephinrinB2-EphB2表达于食管粘膜下和肌间神经丛；在酸暴露后，ephrinB2的表达下降，EphB2表达升高，同时ephrinB2-EphB2下游的NMDA受体表达升高；激活的NMDA受体为NMDAR2B，而非NMDAR1；酸暴露后，神经元特异性标记物PGP9.5和tubulinβIII表达均上调，突触特异性标记物突触素（位于突触前）表达上调，而PSD95（位于突触后）表达不变，提示酸暴露后食管突触可塑性发生改变，而该改变主要发生于突触前。本研究的主要发现提示ephrinB2-EphB2参与调控食管酸暴露后食管高敏感的形成，而其作用不仅发生在食管，也发生在中枢。在食管，通过上调EphB2信号激活NMDAR2B而调控突触前的突触可塑性；在中枢，酸灌注后，ephrinB2信号主要作用于孤束核、丘脑腹后核和大脑皮层从而形成中枢致敏。本研究的结论是对胃食管反流病食管高敏感机制的完善，有助于寻找胃食管反流病的治疗靶点，从而达到缓解症状的效果。