从PPARγ-TLR4/NF-κB信号回路探讨通腑泻肺中药保护ALI/ARDS肠屏障功能的调控机制

Intestinal mucosal barrier injury is considered to be a key factor for ARDS occurs and further development for multiple organ failure.Tongfu Xiefei treatment which under the guidance of Lung and Large Intestine be related Chinese medicine theory of achieve a positive effect . The PPARγ-TLR4/NFκB signal circuit has an important role in the intestinal mucosal barrier injury caused by the inflammatory reaction .The Task Force on the basis of the preliminary work : Tongfu Xiefei herbs can loop the signal to play a therapeutic role by upregulating the expression of PPARγ regulation.To verify this hypothesis , carry out the following work: 1.Retreatment rat model of ARDS , observe PPARγ-TLR4/NF-κB regulation loop role in the regulation of ARDS rat intestinal mucosal barrier injury ; 2.Carry factorial randomized controlled study designed to observe the the Tongfu , Xiefei and the Tongfu Xiefei Chinese medicine on ARDS rats PPARγ-TLR4/NF-κB signal loop and related inflammatory markers.Analys their regulatory mechanism of the intestinal mucosal barrier injury in ARDS. This study will clear the targets of Tongfu Xiefei Chinese medicine treatment on ARDS,explain the biological basis of the traditional Chinese medicine lung intestinal Tongzhi,provide theoretical and experimental basis for clinical application of theories and prescriptions.

肠屏障损伤是ALI/ARDS发生和进一步发展为多脏器衰竭的重要因素。中医在"肺与大肠相表里"理论指导下采用通腑泻肺中药治疗取得肯定的疗效。PPARγ-TLR4/NF-κB信号回路在炎症反应导致的肠屏障损伤中起关键作用，在前期工作基础上课题组提出假说：通腑泻肺中药可以上调PPARγ的表达调控该信号回路，控制炎症反应程度，保护肠屏障，为验证此假说拟开展以下工作： 1.复治ALI/ARDS大鼠模型，观察PPARγ-TLR4/NF-κB信号回路在该病肠屏障损伤中的动态变化特点及调节失控机制； 2.开展随机对照研究，观察通腑中药、泻肺中药及通腑泻肺中药对ALI/ARDS大鼠PPARγ-TLR4/NF-κB信号回路及相关炎症因子的影响，分析不同治法保护该病肠屏障损伤的作用机制。 本研究将部分阐明ALI/ARDS炎症介导的肠屏障损伤的病理特征及中医肺肠同治法的作用机制，为该治法应用提供理论和实验依据。

一、项目的背景.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征状态下的肠黏膜屏障功能损伤是病情进一步发展，导致多脏器功能不全综合征（MODS）,甚至多器官系统衰竭（MSOF）的一个重要因素。ALI/ARDS 状态下以TLR4 信号通路为代表所介导的炎症因子大量形成、“瀑布样”炎症反应是造成ALI/ARDS 肠黏膜屏障功能受损的直接因素。最近研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ （PPARγ ）对炎症反应能够有很好的抑制作用，并且存在PPARγ -TLR4/NF-κ B 信号回路。传统医学从“肺与大肠相表里”这一体现脏腑相关的整体理论出发，将ALI/ARDS病机特点概括为肺肠同病。.二、主要研究内容.复制ALI/ARDS 大鼠模型，观察PPARγ -TLR4/NF-κ B 信号回路在该病肠屏障损伤中的动态变化特点及调节失控机制；开了展随机对照研究，观察通腑泻肺中药对ALI/ARDS 大鼠PPARγ -TLR4/NF-κ B 信号回路及相关炎症因子的影响，分析其法保护该病肠屏障损伤的作用机制。.三、重要结果.初步阐明了ALI/ARDS 状态下PPARγ -TLR4/NF-κ B 信号回路在肠屏障损伤中的动态变化特点及调节失控机制。该信号回路在ALI/ARDS 状态下被抑制，PPARγ 不能够抑制NF-κ B 介导的炎性信号表达以维持处于生理炎症状态。使得LPS 激活TLR4 信号通路时，NF-κ B 驱使PPARγ 降低表达来从而加速炎症过程。通腑泻肺中药可以上调ALI/ARDS 状态下肠黏膜PPARγ 的表达，调控TLR4/NF-κ B 信号通路，降低TLR4 介导的“瀑布样” 炎症反应，控制炎症反应程度，保护肠屏障。