AXL蛋白小分子降解剂的设计合成及生物活性研究

AXL is a potential therapeutic target for anticancer drug discovery. To date, there are no drugs specific to AXL can meet clinical needs. PROTAC technology, which combines the advantages of small molecule inhibitors and genetic knockdown strategy, can recruit target protein to E3 ligase and selectively induce its degradation, providing a new opportunity for drug discovery. We designed a new type all-small-molecule PROTACs by connecting AXL inhibitors with various ligands of E3 ligase based on computer aided drug design. The lead compound 2-1in potently inhibited kinase function with an IC50 value of 4.0 nM, and dose-dependently suppressed the migration and invasion of MDA-MB-231 breast cancer cells. This program focus on the systemic structure-activity relationship study, in vitro and in vivo antitumor activity and mechanism of degradation study. It is reasonable to suppose that we will obtain a potent AXL selective PROTAC as a valuable research probe for further biological investigation on AXL and serve as a candidate for anticancer drug discovery.

AXL是新型抗肿瘤药物开发的潜在新靶标。目前靶向AXL的选择性抑制剂不能拮抗非激酶依赖的促肿瘤作用，无法满足临床需求。PROTACS技术结合了小分子抑制剂和基因敲除的优势，通过选择性诱导AXL降解，更全面、彻底而长效地抑制靶蛋白，为临床AXL药物开发提供了新方向。我们利用计算机辅助药物设计方法，将AXL抑制剂与E3连接酶配体通过共价连接，设计合成了一类新型AXL蛋白小分子降解剂。前期得到的化合物2-1in表现出强效的体内外抗肿瘤活性，对AXL抑制的IC50值为4.0 nM，并能剂量依赖的抑制肿瘤的侵袭和迁移。本项目以2-1in为先导化合物，在其铰链结合区通过连接键引入不同E3连接酶配体，并对其构效关系、体内外抗肿瘤活性和降解机制进行系统研究。拟获得具有良好选择性的AXL蛋白小分子降解剂，为AXL生物机理研究提供探针分子并为临床抗肿瘤药物开发提供候选化合物。

AXL是新型抗肿瘤药物开发的潜在新靶标。目前靶向AXL的选择性抑制剂不能拮抗非激酶依.赖的促肿瘤作用，无法满足临床需求。PROTACS技术结合了小分子抑制剂和基因敲除的优势，.通过选择性诱导AXL降解，更全面、彻底而长效地抑制靶蛋白，为临床AXL药物开发提供了新方.向。我们利用计算机辅助药物设计方法，将AXL抑制剂与E3连接酶配体通过共价连接，设计合.成了一类新型AXL蛋白小分子降解剂。前期得到的化合物2-1in表现出强效的体内外抗肿瘤活性.，对AXL抑制的IC50值为4.0 nM，并能剂量依赖的抑制肿瘤的侵袭和迁移。本项目以2-1in为先.导化合物，在其铰链结合区通过连接键引入不同E3连接酶配体，并对其构效关系、体内外抗肿.瘤活性和降解机制进行系统研究。拟获得具有良好选择性的AXL蛋白小分子降解剂，为AXL生物.机理研究提供探针分子并为临床抗肿瘤药物开发提供候选化合物。