糖类衍生物小分子免疫调节剂的设计合成及活性评价

免疫是机体重要的生理保护功能，许多疾病的发生、发展与机体免疫功能的失调和缺陷密切相关，发现新型高效低毒免疫调节剂，调整机体自身功能、防治疾病倍受关注。然而，免疫调节的复杂性及靶点不确定性，致使新型免疫调节剂的设计和发现及其构效关系研究面临很大困难和挑战。本课题基于合成小分子免疫调节剂具有不良反应低、稳定性及结构多样性好，以及糖类分子在免疫识别中的靶向作用和低细胞毒性、高亲和性等独特优势，综合分析现有免疫调节剂的结构特征，从提高与细胞的识别能力及亲和性出发，在申请者初步研究结果的基础上，设计合成新的含多个识别性亲和基团的氮杂糖及糖基噻唑烷酮等衍生物，测试其对免疫细胞活性的影响，以期发现具有较高细胞免疫调节活性的先导化合物，为进一步开发新型高效低毒小分子免疫调节剂和肿瘤防治等类药物、探讨化合物结构与免疫调节活性的构效关系、阐释免疫调节的分子机制提供物质和理论基础，具有非常重要的理论和实际意义。

本项目以天然单糖为起始原料，利用Staudinger/Aza-Wittig/环合以及Staudinger/Aza-Wittig/还原等一锅法反应，设计合成了多个系列的新型噻唑烷酮连假二糖（核）苷衍生物、噻唑（嗪）烷酮并氮杂糖、噻唑烷酮基类核苷和5'-N-芳基类核苷等衍生物；并利用糖基硝酮或糖类氰基氧化物的亲核加成或1,3-偶极环加成反应合成了新的氮杂C-核苷和异噁唑啉连接的C-二糖苷衍生物；系统研究了微波促进反应在糖类衍生物合成中的应用。分别测试了所合成化合物的免疫调节、抗HIV逆转录酶和抗肿瘤细胞增殖活性。结果表明：噻唑烷酮连假二糖苷衍生物和噻唑烷酮基类核苷衍生物能明显促进免疫T细胞的增殖；噻唑（嗪）烷酮并氮杂糖、噻唑烷酮连二核苷衍生物和5'-N-芳基类核苷衍生物具有强的HIV逆转录酶抑制活性。以上研究结果为进一步设计合成糖类及核苷类免疫调节药物和抗病毒、抗肿瘤药物奠定了基础。