Fas信号促进肿瘤免疫逃逸及相关机制研究

Fas的经典功能是触发和介导凋亡信号。目前发现几乎所有的肿瘤都表达Fas，而很多肿瘤对Fas信号表现为凋亡抵抗，Fas甚至向肿瘤传递增殖信号。我们的研究初步表明，小鼠肺癌细胞3LL在体外抵抗Fas活化型抗体Jo2诱导的凋亡，体内实验发现，Fas可促进肺癌细胞在野生型小鼠体内生长，但对于接种于FasL功能缺失的Tnfsf6gld 小鼠的肿瘤生长没有影响，提示Fas促进肺癌细胞生长需依赖于FasL的作用。Transwell实验显示，Fas全长基因的肿瘤细胞培养上清，较Fas胞内段缺失的及野生型培养上清能够趋化更多MDSC和Treg，提示抑制性细胞亚群的募集在Fas介导的肿瘤免疫逃逸中有一定作用。本项目旨在前期工作的基础上，探讨Fas对肿瘤的促进作用是否是通过促进调节性因子的释放，继而调控抑制性细胞亚群的募集，从而促进肿瘤生长。该课题的研究将为Fas信号介导的肿瘤免疫逃逸机制提供新的机制解释。

Fas信号的非凋亡功能如激发炎症得到广泛证实，炎症促进肿瘤的发生发展也已得到共识，但阻断Fas信号是否能够通过抑制肿瘤相关炎症从而抑制肿瘤的进展目前尚未见报道。我们的研究发现乳腺癌细胞系4T1组成性的表达高水平的Fas，然而却抵抗Fas抗体Jo2诱导的细胞凋亡。在4T1细胞过表达Fas既不能促进细胞的体外增殖，也不能加速肿瘤的体内生长，但阻断Fas信号或沉默Fas的表达能够显著抑制体内4T1细胞的体内生长，抑制原位肿瘤向肝、肺及淋巴结的转移，并显著延长荷瘤小鼠的生存期。进一步研究发现阻断Fas信号能够显著抑制促炎细胞因子IL-6和PGE2的产生，继而显著减少MDSCs在外周血、肝脏、肺脏、脾脏、淋巴结及肿瘤的动员和募集。体内应用COX-2的抑制剂及IL-6的中和性抗体处理4T1荷瘤小鼠，能够显著抑制MDSCs的募集。此外，临床数据分析发现人乳腺癌组织表达高水平的Fas，且乳腺癌组织Fas的高表达与乳腺癌患者的生存期和临床分期显著相关。这些数据提示阻断Fas信号能够通过抑制肿瘤介导的促炎细胞因子产生和减少MDSCs的募集抑制乳腺癌的进展，因此阻断Fas信号激发的肿瘤相关的炎症可能成为治疗乳腺癌的一个潜在的靶标。