基于基因调控网络研究miRNA可变转录介导的调控机制

MicroRNA (MiRNA) is a kind of small RNA which negatively regulates the translation of mRNA by binding to its 3’UTR. As a key post-transcriptional regulator in gene regulatory network, miRNA participates in various kinds of biological process, and its dysfunction is often consequent in human disease. Recently, it is found that miRNA is transcribed from different transcription start sites (TSSs) when it is expressed in different cell line. Such existence of alternative transcription indicates the diversity and complexity of miRNA transcription and regulation in cell lines. However, less is known about miRNA alternative TSSs so far. Many problems are still eager for the resolution. For example, How about the feature of miRNA alternative TSSs? What’s the regulatory mechanism underlying the generation of miRNA alternative TSSs ? What is the impact of miRNA alternative TSSs on the downstream genes? In this project, we will make a genome-scaled study on miRNA alternative TSSs aiming at the above problems. The main content is: 1) predicting miRNA TSSs for different cell lines with the combination of multiple genomic data, and building the TSS database that records the cell-specific miRNA TSSs; 2) identifying the miRNA alternative TSSs, and investigating the related features systematically ; 3) constructing cell-specific regulatory network, and studying the upstream/downstream regulatory mechanism that relates to miRNA alternative TSSs based on the network. We hope the implement of our project will promote the characterization of miRNA alternative TSSs, and give out a deep understanding on the cell-specific transcription and regulations of miRNA.

MicroRNA (MiRNA)是新近发现的功能小RNA，它能与mRNA的3’UTR结合以降低或阻止蛋白的翻译。miRNA广泛参与了各种生物过程，其异常表达与诸多疾病相关，是基因调控网络中重要的后转录调控子。最近研究发现miRNA在不同细胞系中会使用不同的转录起始位点，发生可变转录。miRNA可变转录不仅影响细胞特异性，也会导致疾病的发生。目前对miRNA可变转录起始位点表现的特征规律、上游调控机制和其对下游基因的影响等都不明确。本项目拟从组学层次针对miRNA可变转录起始位点进行研究，主要内容有：1)整合多元化组学数据，识别不同细胞系中miRNA转录起始位点，并将获得的细胞特异性miRNA转录起始位点构建成数据库；2）对比不同细胞系中miRNA转录起始位点及可变启动子，研究其表现特征和规律；3）构建、分析、比较不同细胞系的基因调控网络，揭示miRNA可变转录的上游调控机制和下游作用机理。

MicroRNA (MiRNA)是一种长度为20-24nt的功能小RNA，它广泛参与了许多重要的生物过程，其异常表达与诸多疾病相关，是基因调控网中重要的后转录调控子。当前对miRNA的转录信息知之甚少，一个重要的原因是miRNA转录本在转录后很快被切去了5’cap，致使其转录起始位点不易识别。近期，有研究发现miRNA在不同细胞系中会发生可变转录，即同一个miRNA从不同的转录起始位点转录，这引发了有关miRNA转录的一系列问题，如miRNA的可变转录是否普遍存在,其功能机制又如何等。本项目从基因组层次对miRNA可变转录进行了系统性研究，主要内容包括：1）miRNA可变转录的识别；2）miRNA可变转录的方式及特征；3）miRNA可变转录的功能、上下游机制及其在疾病中的作用。项目的重要结果有：1）生产了三种乳腺细胞系的六组高通量数据，此数据不限于miRNA转录的研究，亦可用于乳腺癌的分子功能研究；2）设计了一套整合高通量数据预测细胞特异性miRNA转录起始位点的方法，方法不仅适用基因间区的miRNA，也适用基因内的miRNA，预测精度高，为深入研究miRNA转录扫清障碍；3）开发了两个miRNA转录起始位点预测工具，为无编程基础的实验研究者提供了便利；4）构建了一个内容丰富、质量可靠的miRNA细胞特异性转录信息数据库，为从事miRNA研究及对基因调控网络感兴趣的研究人员提供了丰富的资源；5）揭示了miRNA可变转录存在的普遍性，研究了miRNA可变转录的方式、特征、功能、上下游机制及其在疾病中的作用，为深入探究miRNA转录机制提供了新视野。本项目产生的实验数据、算法、工具及数据库是研究细胞特异性miRNA转录机制的坚实基础，项目对miRNA可变转录的研究具有开创性，有助于全面深入的理解miRNA转录调控机制及其在疾病中的作用，且对探索新的疾病诊断治疗方法意义重大。