灵芝酸A受体介导的调节神经免疫和神经可塑性的抗抑郁药物机理

It is commonly accepted that the balance of immune M1 (inflammatory) status and M2 (anti-inflammatory and repairing) status of microglia is the key for the treatment of depression. Ganoderic acid A is the main active ingredient of Yunnan traditional Chinese medicine Ganoderma lucidum, and has a strong regulatory effect on the immune system. This project aims to study whether Ganoderic acid A exerts an antidepressant through the activation of its receptor farnesoid X (FXR) in the brain, and its related molecular mechanism. First of all, the mice would be injected with Ganoderic acid A to observe the antidepressant effect in the animal model of depression, such as forced swimming, tail suspension, and open field tests. Whether the antidepressant effect of Ganoderic acid A is mediated by the FXR receptor would be determined with the specific antagonist of FXR GW9662 and the FXR knockout mice. Whether Ganoderic acid A could adjust inflammatory M1 status to anti-inflammatory M2 status, and regulate the expression of anti-inflammatory cytokines (IL-4, IL-10, TGF-β, and BDNF) and inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6, IL-1β) in the prefrontal cortex and hippocampus would be determined. The research is also going to reveal the regulatory role of Ganoderic acid A on the synaptic protein expression, dendritic branch density, and excitatory AMPA receptors at the synapses. This study shed light to find Ganoderic acid A as a novel antidepressant with mechanism regulating neuroimmune and neuroplasticity.

抑郁症的神经免疫假说认为，小胶质细胞神经免疫M1（炎性）状态和M2（抗炎修复）状态的平衡是抑郁症治疗的关键。云南中药灵芝中的主要有效成分灵芝酸A对免疫系统有很强的调节作用。本项目拟研究灵芝酸A通过激活其大脑中的法尼醇X受体（FXR）产生抗抑郁作用的分子机制。首先用灵芝酸A注射的小鼠，观察灵芝酸A在抑郁症动物行为模型游泳、悬尾、旷野实验中的抗抑郁效果。并用灵芝酸A受体FXR的特异拮抗剂GW9662和FXR敲除鼠来观察灵芝酸A的抗抑郁作用是否由FXR受体介导。及是否能够调节小胶质细胞免疫炎症M1状态向抗炎修复M2状态转变，从而引起了抗炎细胞因子（IL-4、IL-10、TGF-β、BDNF）和促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）表达变化。还拟揭示灵芝酸A对神经树突密度和神经突触兴奋性AMPA受体的调节作用。研究将发现灵芝酸A抗抑郁的神经免疫-神经可塑性的新机制。

抑郁症是一种常见的、慢性的、反复发作的疾病。现有药物对1/3的患者无效，因此开发机制新颖的抗抑郁药物迫在眉睫。越来越多的证据表明，免疫炎症在心境障碍的病理生理过程中起着重要作用。我们发现：1）灵芝酸A(GAA)可以通过FXR核受体调节炎症小体NLRP3和突触活性发挥抗抑郁作用。GAA在小鼠悬尾、强迫游泳、蔗糖偏好等行为学实验以及在慢性社会挫败应激（CSDS）抑郁模型中，均有快速抗抑郁作用。GAA通过激活小鼠前额叶FXR受体，直接抑制炎症小体活性，激活AMPA受体的磷酸化和表达。如果我们敲除FXR受体，或注射FXR特异性抑制剂z-谷甾酮（GS），GAA诱导的抗抑郁作用就消失了。因此GAA激活大脑中胆汁酸核受体FXR，进而调节神经免疫和抗抑郁行为。GAA及其胆汁酸受体FXR有可能成为治疗抑郁症的新药靶点。2）GAA激活FXR通过抗炎和再生机制促进多发性硬化症髓鞘再生。在抑郁症的重症期，病人多会发生脱髓鞘现象。迄今为止还没有一种通过促进脱髓鞘后的髓鞘再生而获得批准的药物。我们发现GAA在两种独立的MS动物模型中，包括铜腙诱导的脱髓鞘和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）35-55诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中均显著增强复髓鞘化的作用并改善运动缺陷。GAA是一种通过FXR受体依赖性机制来拯救MS神经免疫失衡和髓鞘再生的新型潜在治疗药物。3）灵芝多糖通过调节Dectin-1受体和先天免疫系统，改善慢性社会挫败应激抑郁模型中的抑郁行为。GLP，作为一个Dectin-1的激动剂，可以通过其在调节神经免疫系统和AMPA 受体功能方面的机制，成为具有临床潜力新的和快速的抗抑郁药物。 4）GAA通过激活FXR受体减轻LPS诱导的BV2小胶质细胞神经炎症。这在许多炎症相关的神经精神疾病，包括抑郁症中具有重要的意义。5）核受体（包括FXR）调节炎症小体在重性抑郁障碍的病理生理和治疗中可能起到重要作用。调控激活核受体（NRs）在 MDD 的病理生理学中的效应可为寻找抗抑郁药物治疗提供新思路。