迷走神经介导神经-免疫互动调节在骶神经刺激治疗慢传输型便秘中的机制研究

Slow transit constipation is characterized by colonic motility disorders. It is short of effective treatment measures. Autonomic nerves system (sympathetic nerve and parasympathetic nervous system) play an important role in the regulating gut motility. The newest results from the clinic and basic research showed that immune activation in the gut is a pathophysiological hallmark of constipation. But the interactions between autonomic nerves system and immune activation is not clear and the role in the pathogenesis of constipation is unknown. Sacral nerve stimulation (SNS) had been shown in our preliminary data to enhance the vagal activity and increase the levels of Ach in rats with slow transit constipation (STC), which might increase colonic motility and regulate the colon immunity system via the NF-κB-NO pathway. This project aims to explore the role of neuro-immune interaction and NF-κB-NO pathway in the SNS by molecular biological and electrophysiological methods and discuss the underlying molecular mechanism. Therefore, it might provide new insights into the pathophysiology of constipation and experimental evidence and molecular basis for clinical application of SNS.

慢传输型便秘的主要病理生理特征为结肠动力障碍，目前尚缺乏有效治疗。自主神经系统（交感和副交感神经）是调控肠道动力的重要环节。最新的临床研究和我们的前期动物实验又提示肠道免疫激活参与便秘的发生发展。自主神经调节与免疫激活是否互动机制，及其在便秘发生发展中的作用尚不清楚。我们前期实验已发现骶神经刺激（SNS）加快远端结肠传输，调节肠道免疫。同时发现SNS改变自主神经功能，增加迷走神经活动，释放乙酰胆碱（Ach）。后者可能通过与a7nAChR结合，调控NF-κB-NO信号通路，进而调节肠道免疫，促进结肠动力。本项目拟采用神经电生理、神经分子生物学等手段，在慢传输型便秘模型SNS处置研究中，证实神经-免疫互动在便秘发病中的机制；以及NF-κB-NO信号通路在SNS治疗便秘中的作用。本项目将为便秘的发病机制提供理论新思路，并为SNS治疗便秘提供实验依据。

慢性便秘是一种常见的消化系统病症，其严重影响人们的生活质量，并给社会带来巨大经济负担。慢传输型便秘是临床常见而治疗困难的病症，患者表现为排便次数减少和粪便干结等，其发病基础是结肠传输功能减慢, 目前尚缺乏有效治疗。自主神经系统（交感和副交感神经）是调控肠道动力的重要环节。最新的临床研究和动物实验又提示肠道免疫激活参与便秘的发生发展。自主神经调节与免疫激活是否互动机制，及其在便秘发生发展中的作用尚不清楚。本研究发现SNS组的24h粪便粒数较模型组显著升高（28.5±4.8 vs. 35.2±6.0，P<0.01）。SNS组较模型组显著提高粪便重量（6.3±0.7g vs. 7.8±0.8g，P<0.01）和含水量（20.2±2.2% vs. 28.3±2.8%，P<0.01）。SNS组显著加快远端结肠传输时间（31.4±4.6 min vs. 17.6±6.4 min，P<0.01）。在机制上，我们发现SNS通过调控迷走神经功能促进结肠动力。与模型组相比，SNS显著降低LF（0.74±0.07 vs. 0.61±0.08, P＜0.05）。SNS组较模型组HF显著升高（0.26±0.07 vs. 0.39±0.08, P＜0.05）。SNS显著提高结肠PP表达水平（31.20±1.80 pg/ml vs.40.66±6.09 pg/ml，P<0.01）和Ach水平（965.89±154.67 pg/ml vs. 1267.39±165.12 pg/ml，P<0.01）。同时，SNS调节肠道免疫。与模型组相比，SNS显著降低肥大细胞量（16.5±2.5 vs.4.5±1.9，P＜0.05）和Th1/Th2（2.34±0.21 vs.1.43±0.35，P＜0.05）。SNS显著降低炎症因子IL-6和TNF-α含量。阿托品和迷走神经切断术阻断了SNS对远端结肠传输功能的促进作用。本项目将为便秘的发病机制提供理论新思路，并为SNS治疗便秘提供实验依据。