降低过度活跃的交感神经活性对慢性肾脏病的时间生物学作用

生物节律是近年来生命科学的研究热点之一。昼夜节律、生物钟基因与各种疾病的发生发展具有潜在的关系。慢性肾脏病患者普遍存在血压节律的紊乱、睡眠呼吸暂停综合征、失眠症以及不宁腿综合征等多种生理节律紊乱，但国内外尚没有相关研究将慢性肾脏病与中枢或外周生物钟基因的节律性表达联系起来。本项目拟从慢性肾脏病动物模型的血压节律紊乱入手，研究慢性肾脏病的时间生物学改变，测定慢性肾脏病动物模型的昼夜节律周期、分析心血管、肾脏、内分泌生理功能节律改变以及心、肝、肾脏外周组织的生物钟基因和钟基因控制基因的节律改变，并进一步探讨降低过度活跃的交感神经活性对慢性肾脏病血压、尿钠、生物钟基因昼夜节律的影响，期望本项目将时间生物学引入慢性肾脏病的研究领域，为慢性肾脏病节律紊乱的发生、发展机制和早期防治研究提供基础理论依据。

研究背景：慢性肾脏病患者普遍存在血压节律的紊乱多种生理节律紊乱，但其发生机制并不明确。本项目从慢性肾脏病动物模型的血压节律紊乱入手，研究慢性肾脏病的时间生物学改变，测定慢性肾脏病动物模型的血压昼夜节律周期、分析心血管、肾脏、内分泌生理功能节律改变以及肾脏外周组织的生物钟基因和钟基因控制基因的节律改变。.研究结果: 肾病组大鼠和对照组大鼠24h血压平均值无差异，但对照组大鼠呈现血压昼夜节律，肾病组血压昼夜节律消失。肾病组尿钠排泄节律紊乱，尿钠排泄率Dark period较Light period显著降低[(14.69 ±3.65)μmol/h v.s(27.66± 5.84)μmol/h, P=0.001]，与对照组节律相反。高盐后，肾病组Dark period平均SBP、MAP均较高盐前分别升高19.8mmHg，18.5mmHg，对照组Dark period平均SBP、MAP升高8.4mmHg，6.2mmHg，均具有显著性差异(P<0.001)。肾病组Light period平均 SBP和MAP较高盐前分别升高20.1mmHg和17.7mmHg,均具有显著性差异(P<0.001)，对照组平均升高7.2mmHg和3.0mmHg，但均无显著差异(P>0.050)。肾病组高盐后仍存在血压节律紊乱，而对照组仍保持正常血压节律。正常对照大鼠肾组织钟基因和钟基因下游的钟控基因呈昼夜节律表达规律，在高盐饮食下仍保持不变。肾病大鼠无论正常饮食还是高盐饮食钟基因及钟控基因节律消失。交感神经活性减低的β1/β2双基因敲除小鼠外周组织钟基因与对照小鼠钟基因表达节律一致。.研究结论：阿霉素肾病大鼠呈现血压、尿钠排泄及肾组织钟基因及钟基因下游小管上皮水、钠离子通道基因昼夜节律紊乱。正常大鼠正常盐饮食、高盐饮食或交感神经活性减低的β1/β2双基因敲除小鼠都不能改变的动物正常的血压和外周组织钟基因系统昼夜节律。我们首次证实了阿霉素大鼠是研究血压昼夜节律紊乱、盐敏感血压的理想模型，也率先发现肾脏固有细胞内在生物钟基因和钟控制基因参与血压、心血管功能和肾功能昼夜节律的维持和调节，并进一步证实慢性肾脏疾病可致的肾脏内在的生物钟和生物钟控制基因的节律表达和功能受损是慢性肾脏病血压节律紊乱的重要影响环节。在此基础上展望，修复生物钟节律对改善血压节律紊乱和慢性肾脏患者的多种昼夜节律紊乱可能有益。