应激性衰老与慢性肾脏病-敲除STAT1对阿霉素肾病小鼠的作用及机制研究

Chronic kidney disease (CKD) features high morbidity, disability and mortality as well as high medical cost. It is a major disease that affects people’s health and social development of our nation.Therefore, to research the mechanism of CKD is of great significance to the prevention and treatment of CKD.With the guidance of the relevant research achievements made both at home and abroad and on the on the basis of our preliminary findings, we hypothesized that accelerated senescence contributes to progression of CKD, STAT1-p53-p21 signal pathway could delay CKD by modulating the senescence process. In the classical mouse model of adriamycin nephropathy, the hypothesis is tested through the influences upon the accelerated senescence, the pathological and the biochemical changes, the expression of p53 and p21 which are caused by STAT1 knocked out. And the relationship between the progression of CKD and accelerated senescence will be further identified among the patients of MN, FSGS, MCD and IgA to identify that accelerated senescence is one of the mechanisms of CKD and STAT1 may be a target for therapeutic intervention.

慢性肾脏病（CKD）患病率高、致残、致死率高，且医疗费用巨大，是影响我们国民健康和社会发展的主要疾病， 因此研究CKD发生发展的机制，为临床CKD的防治提供理论依据具有重大意义。本研究以国内外相关研究理论为指导，在申请人前期研究结果的基础上，提出应激性衰老参与了慢性肾脏病的进展，STAT1-p53-p21信号通路可调控应激性衰老从而延缓肾脏病发展的假说，在经典慢性肾脏病模型阿霉素肾病中，通过基因敲除STAT1后p53、p21表达的变化，对应激性衰老的影响及对肾脏病理，血、尿生化指标的影响来验证假说，并进一步在膜性肾病（MN）、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变(MCD)、IgA肾病患者中验证应激性衰老与疾病进展的关系，初步明确应激性衰老是慢性肾脏病进展的机制之一，STAT1可能为干预治疗的一个靶点。

慢性肾脏病患病率高、致残、致死率高，且医疗费用巨大，已成为全球范围内的一个重要公共卫生问题，研究慢性肾脏病发生发展的机制，为临床慢性肾脏病的防治提供理论依据具有重大意义。.本研究在经典慢性肾脏病模型阿霉素肾病中研究应激性衰老是否参与了阿霉素肾病的发生发展过程，STAT1-p53-p21 信号通路是否可调控其衰老进程，干预该通路是否可延缓阿霉素肾病的进展。并进一步在慢性肾脏病患者中验证应激性衰老情况及和疾病进展的关系.首先应用阿霉素刺激小鼠，制造阿霉素肾病小鼠模型，同时采用AngⅡ受体拮抗剂缬沙坦干预治疗作为干预组。模型组24h尿蛋白定量、总胆固醇于第2周明显升高达峰值，随后稍有下降，与同期对照组相比有显著差异(P<0.05)，干预组尿蛋白及胆固醇显著低于同期模型组(P<0.05)，但仍高于对照组(P<0.05)。模型组血白蛋白第2周达最低值，随后稍升高但仍处于低水平状态，与对照组相比有显著差异(P<0.05)，干预组血白蛋白较同期模型组显著升高(P<0.05)。模型组随时间进展肾小球硬化程度及肾间质损害程度逐渐加重，明显高于同期对照组(P<0.05)，干预组较同期模型组损害程度明显缓解(P<0.05)。模型组STAT1、p53、p21蛋白及STAT1、p53、p21mRNA水平均随时间推移表达递增，与同期对照组相比差异显著(P<0.05)，经过药物干预后与同期模型组相比表达量明显减少(P<0.05)，但仍明显高于同期对照组(P<0.05)。结论: 1.衰老相关蛋白STAT1、P53、P21在阿霉素肾病模型中表达显著增加，提示应激性衰老可能参与阿霉素肾病的发生发展。2.应用ARB可有效抑制STAT1-p53-p21 信号通路，延缓阿霉素肾病的进展。..进一步选取经肾活检确诊的原发性肾小球肾炎114例，应用免疫组化法检测肾组织p53、p21蛋白表达阳性率，分析其与临床各指标的相关性。相关分析结果表明原发性肾小球疾病肾组织p53、p21蛋白阳性细胞表达率均与血肌酐、胱抑素C、β2-微球蛋白、年龄、收缩压、舒张压、24小时尿蛋白定量成正相关。与血红蛋白、肾小球滤过率成负相关。与总胆固醇、甘油三脂、血白蛋白无显著相关性。结论：1.衰老相关蛋白p53、p21在原发性肾小球疾病肾组织表达水平明显增高，且与临床严重程度相关，证明p53/p21通路参与了慢性肾脏病的发生发展。. 新