四氢生物蝶呤在高血压和高同型半胱氨酸对脑卒中协同作用中的研究

Stroke incidence in Chinese hypertensive population is significantly higher than that in western countries. The incidence and treatment strategy of hypertension in China cannot adequately explain such a difference. Hyperhomocysteinemia (HHcy) is regarded as a risk factor for stroke and the incidence of HHcy in hypertensive patients is significantly higher in China than that in western countries. The risk of vascular diseases is significantly increased in hypertensive patients accompanied with HHcy which, in China, is particularly represented as a significant high stroke incidence in those patients. We have reported that tetrahydrobiopterin (BH4) is involved in hypertensive vascular dysfunction by regulating nitric oxide synthase (NOS) uncoupling-mediated oxidative stress. Meanwhile, BH4 has also been reported to be involved in HHcy-induced vascular dysfunction and oxidative stress. We thus hypothesize that (1) BH4 is involved in the synergistic effect of hypertension and HHcy on stroke by regulating NOS uncoupling-mediated oxidative stress; (2) BH4 concentration in peripheral circulation correlates with stroke in hypertensive patient accompanied with HHcy. This work may provide novel mechanisms for the synergistic effect of the hypertension and HHcy on stroke.

中国高血压人群脑卒中发生率明显高于欧美国家，高血压发生率和治疗因素都不能充分解释我国与欧美国家的这种差异。血浆同型半胱氨酸（Hcy）是脑卒中的一个重要危险因素，我国高血压人群伴有Hcy升高的比例显著高于欧美国家。高血压合并高Hcy患者血管疾病风险显著升高，这种协同作用在中国人群中突出表现在当高血压合并Hcy升高时，脑卒中发生危险显著增加。我们的前期研究表明四氢生物蝶呤（BH4）通过调节一氧化氮合酶（NOS）脱偶联显著改善高血压血管内皮功能损害。同时研究也表明高Hcy通过BH4调节NOS脱偶联机制降低组织一氧化氮生物利用度同时升高氧化应激水平。因此我们推测：①高血压和高Hcy协同作用于BH4，调节NOS脱偶联介导的氧化应激机制，显著增加脑卒中发生；②高血压合并高Hcy患者外周循环BH4水平与其脑卒中呈相关关系。该研究能为高血压和高Hcy对脑卒中协同作用机制的研究提供重要的基础和临床实验数据。

一、项目背景：.中国高血压人群脑卒中发生率明显高于欧美国家，我国高血压人群伴有Hcy升高的比例显著高于欧美国家。中国人群中突出表现在高血压协同高Hcy水平时，脑卒中发生危险显著增加，同时脑卒中的发生率存在性别差异。内皮功能障碍不但是高血压患者，同时也是高Hcy患者疾病进展重要的病理生理机制。.二、主要研究内容：. 1. 动物实验中研究高血压和高Hcy诱导脑卒中发生中的作用和机制：分别协同升压和升Hcy以及协同降压和降Hcy对Dahl盐敏感（DS）大鼠脑NOS介导的氧化应激、免疫炎症水平的影响。.2.高血压合并高Hcy患者内皮功能障碍相关危险因素的性别差异研究.3.高血压合并高Hcy患者内皮功能障碍在高血压靶器官功能损害中的作用和临床意义探讨.4. 高血压合并高Hcy血症与单纯高血压或单纯高Hcy血症患者初发缺血性脑卒中后神经功能缺损严重程度的对比分析。.三、重要结果：. 1、高血压协同高Hcy抑制导脑组织NOS合成，降低NO水平，增强ROS应激水平，进而介导脑组织脂质氧化MDA升高、免疫炎症蛋白TLR-4和TNF-α水平增强，诱发CD68炎症细胞浸润，从而加重大鼠脑组织水肿程度。而给予协同降压及补充叶酸能降低这一序列损伤，进而减弱大鼠脑组织水肿程度。.2、血清同型半胱氨酸水平升高是女性高血压患者内皮功能障碍独立危险因素。.3、轻度肾功能异常的高血压患者如果同时合并内皮功能障碍与左室肥厚相关性显著增加。.4、Hcy水平与入院NIHSS评分显著相关。回归分析结果显示“H型”高血压增加初发缺血性卒中的严重程度。.四、关键数据：.1、高Hcy协同高血压抑制NOS合成，降低NO水平，进一步诱发ROS应激，介导脑组织氧化应激水平及免疫炎症水平，最终导致脑组织损伤。而降压协同降Hcy能显著改善脑组织损伤。.2、Hcy与女性高血压患者内皮功能显著相关，而与男性高血压患者内皮功能无显著相关性。.3、高血压轻度肾损害患者同时合并内皮功能损害时，左室肥厚程度显著增加。.4、高血压合并高Hcy患者初发缺血性脑卒中时神经功能缺损更严重。.五、科学意义：.1、NO相关的氧化应激是高血压和高Hcy协同加重脑损害的重要机制。.2、高Hcy是女性高血压患者内皮功能障碍的独立危险因素。.3、内皮功能障碍协助加重高血压患者靶器官功能损害。