木犀草素(Luteolin)通过miR-130/FZD6/β-catenin通路调控前列腺癌细胞干性、EMT和药物敏感性的分子机制研究

Cancer stem cell is the leading cause of prostate cancer initiation, progression, metastasis and chemoresistance. Forced regulation of signaling pathway involved in stemness is effective strategy against prostate cancer. We previously found that: 1) Luteolin, a natural product, inhibits prostate cancer cell stemness and EMT, sensitizes the cells to enzalutamide; 2) Luteolin inhibits Wnt signaling pathway by upregulation of FZD6; 3) Luteolin inhibits the expression of miR-130, which negatively regulates FZD6 expression as the result of bioinformatics analysis. We therefore postulate that luteolin regulates prostate cancer stemness, EMT and chemosensitivity by inhibiting miR-130/FZD6/β-catenin axis. Next, we will reveal 1) the role of miR-130/FZD6/β-catenin axis in prostate cancer and 2) suppressing miR-130/FZD6/β-catenin axis is the mechanism-of-action of luteolin regulating prostate cancer stemness, EMT and chemosensitivity. Our work will offer a theoretical basis for Luteolin precision treatment of prostate cancer subtypes caused by aberrant activation of miR-130/FZD6/β-catenin axis.

肿瘤干细胞相关通路是癌症药物研发的有效靶点。课题前期研究发现天然产物木犀草素(Luteolin)具有如下活性：1)抑制前列腺癌细胞干性、EMT并增强对恩扎鲁胺(enzalutamide)的敏感性；2)上调FZD6抑制β-catenin的转录活性；3）抑制miR-130的表达且miR-130靶向FZD6。因此，课题假设：Luteolin通过miR-130/FZD6/β-catenin通路轴抑制前列腺癌细胞的干性和EMT，增强enzalutamide药物敏感性。课题将进一步利用慢病毒基因调控系统、原代3D微球培养、临床样本异种移植小鼠模型(PDX)等技术证明miR-130/FZD6/β-catenin通路轴：1)在前列腺癌中的重要角色及临床意义；2)为Luteolin抑制前列腺癌干性和EMT的主要分子靶点。本课题将为Luteolin精准治疗此通路轴异常激活前列腺癌亚型提供理论依据。

木犀草素诱导对前列腺癌干性的抑制机制尚不清楚。研究发现，木犀草素通过上调FZD6的Wnt信号通路抑制前列腺癌干细胞的增殖、迁移、自我更新，并抑制前列腺癌干细胞标记物的表达。通过iTRAQ基于定量蛋白质组学研究中，我们在木犀草素处理的PC-3细胞中鉴定了208个不同表达的蛋白质。随后的机制分析表明木犀草素通过转录上调FZD6抑制Wnt信号通路，从而抑制PCa细胞的干性。此外，我们发现FZD6是一种能够消除PCa干性的肿瘤抑制因子。我们的研究结果表明，通过上调FZD6抑制Wnt信号通路是木犀草素诱导的PCa干性抑制的机制。我们的研究为治疗Wnt信号异常激活引起的人类前列腺癌提供了一种新的治疗策略。