六溴环十二烷及其复合污染物脑发育期暴露的甲状腺激素干扰与神经毒性效应

研究表明，多溴联苯醚（PBDEs）的替代物六溴环十二烷（HBCD）已成为全球性污染物，在环境中大量蓄积并与PBCDs一起对人体健康造成潜在危害。处于脑发育期的儿童为HBCD及HBCD/PBDEs复合污染物暴露的高风险人群。本项目拟对脑发育期HBCD、HBCD/PBDEs复合暴露的甲状腺激素干扰和神经毒性效应进行研究。依据环境水平设计暴露剂量，研究HBCD及HBCD/PBDEs暴露对仔鼠的甲状腺激素干扰与神经毒性的剂量-效应关系；复合污染物间的毒性作用关系及复合暴露健康效应。通过对"TR信号传导、甲状腺激素水平及相关代谢酶活性、神经递质、活性氧及抗氧化系统"等四方面变化关系的研究，从基因、分子和生化水平揭示甲状腺激素干扰与神经毒性的内在关联机制，HBCD/PBDEs复合暴露的环境健康风险。研究将丰富目前有限的HBCD毒性资料，为HBCD及其复合污染物暴露的环境健康效应与风险评价提供科学依据。

项目通过对"TR信号传导、甲状腺激素水平及代谢酶活性、神经递质、活性氧及抗氧化系统"等四方面变化关系的研究，得出：10μg/kg HBCD暴露即引起THs水平的显著升高，证明HBCD具有典型的THs干扰物特征。复合暴露对THs水平的干扰要低于单一暴露，显示复合物间的毒性作用关系为拮抗；HBCD和HBCD/DE-71均可通过影响脱碘酶的活性对THs的代谢产生潜在影响,但长暴露后 D2调控脑中THs水平的作用被削弱。DE-71对HBCD产生的甲状腺代谢干扰具有一定的抑制作用。大鼠海马中TRα1、TRβ1的表达受体内T3水平的正向调控。单一及复合暴露后TRβ1呈升高趋势，但TRα1变化由单一暴露的升高变为复合暴露的下降趋势，TRα2则由下降变为升高趋势。说明DE-71在TR分子表达水平上的作用为对TRα1表达抑制，对TRα2表达促进。HBCD暴露42d、HBCD/DE-71暴露90d后，染毒组大鼠海马NGF水平显著升高，说明HBCD、HBCD/DE-71对大鼠神经构成损害。HBCD/DE-71暴露对RC3表达的影响低于HBCD暴露，而HBCD主要在中短期对RC3的表达产生影响。暴露21d后，HBCD及HBCD/DE-71对于大鼠的学习记忆具有一定促进作用，随暴露时间增加，较高剂量染毒大鼠出现运动活性下降、焦虑程度升高及探索和好奇性下降的倾向。21d低剂量暴露后大鼠5-HT、DA、NE等升高；HBCD长暴露90d染毒大鼠5-HT升高，DA，NE浓度下降，但HBCD/DE-71暴露90d染毒大鼠5-HT、NE均浓度升高。结合神经行为数据，提示HBCD、HBCD/DE-71长暴露后可能的抑郁风险。上升的NE含量表明复合暴露后抑郁风险略低。HBCD暴露引起Ach含量水平下降。中短期，HBCD主要通过促进AchE活性分解Ach；暴露90d，HBCD主要通过抑制ChAT活性造成Ach的合成受阻。复合暴露后ChAT活性随剂量降低，但Ach含量的变化主要受AchE活性变化影响。HBCD及 HBCD/DE-71暴露初期抗氧化系统均被诱导激活。HBCD暴露下，各剂量组GCL活力降低； HBCD/DE-71暴露21d及42d，各剂量组GCL活性均升高。随大鼠发育成熟，抗氧化系统自我调节功能使MDA以及LDH下降，但长暴露90d后ROS显著升高，预示着机体长期处于应激状态。