长链非编码RNA-LOC在肿瘤细胞迁移中的作用及分子机制研究

Cell migration is one of the basic forms of cell motility, which plays a key role in the process of tumor invasion and metastasis. However, the function and mechanism of LncRNA in regulating the tumor cell migration and cell motility, hasn't yet been reported. We detected the expression profile of LncRNA and mRNA in gastric cancer samples compared with their adjacent normal gastric mucosa. Our microarray data identified a series of differentially expressed LncRNAs in gastric cancer. LncRNA-LOC,is one of the downregulated LncRNAs in the gastric cancer. Preliminary study showed that changing LncRNA-LOC expression in gastric cancer cell lines can greatly modulate cell migration ability. Based on these new findings, this project aims to study the role of LncRNA-LOC in regulating the biological behaviors of tumor cells, especially cell migration and cell invasion, through kinds of modern technology of bioinformatics, molecular cytobiology, biochemistry and imaging.Moreover, we will study this project at four different aspects including molecular level, cellular level, animal level, and clinical level. The launching of this study will help to further understand the molecular regulation mechanism of tumor cell migration, and provides a new potential therapeutic targets for the diagnosis and treatment of gastric cancer.

细胞迁移是细胞运动的基本形式之一，在肿瘤侵袭和转移过程中扮演关键角色；然而有关长链非编码RNA（LncRNA）在肿瘤细胞迁移运动中的作用及其分子机制知之甚少。我们应用生物芯片技术，同时筛选在胃癌组织中差异表达的LncRNA和mRNA，发现了多个胃癌相关的LncRNA，其中包括功能未知的LncRNA-LOC；结果显示LncRNA-LOC在胃癌组织中显著下调表达，改变其表达水平可明显影响肿瘤细胞的迁移能力。本课题将综合应用生物信息学、分子细胞生物学、生物化学及现代成像等技术，在分子、细胞、动物和临床等四个层面，系统研究LncRNA-LOC在肿瘤细胞恶性生物学行为（特别是肿瘤细胞的迁移和侵袭等）中的功能及其分子作用机制，并评估其与胃癌临床病理特征（尤其肿瘤侵袭与转移）的相关性。本课题的开展将有助于进一步了解肿瘤细胞迁移的分子调节机理，为肿瘤的诊断治疗提供新的理论依据和潜在治疗靶点。

近年来，长链非编码RNA（LncRNA）被发现在基因表达调控等过程中发挥重要作用，并且参与许多细胞生物学过程，其异常表达与多种肿瘤的发生进展转移等密切相关。本项目基于胃癌LncRNA表达谱芯片的前期工作，发现系列与胃癌相关的LncRNA，其中，LncRNA-LOC是潜在的与肿瘤细胞迁移相关的LncRNA。我们以胃癌细胞为模型，以LncRNA-LOC为出发点，研究LncRNA在肿瘤细胞迁移侵袭过程中的作用及分子机制。我们按照项目研究计划，完成了LncRNA-LOC与胃癌临床病理特征的相关性分析，发现LncRNA-LOC的表达水平与病人预后（5年生存期）显著正相关。完成了LncRNA-LOC影响肿瘤细胞生物学行为的研究，揭示了LncRNA-LOC对肿瘤细胞增殖、细胞周期等生物学行为没有显著作用，而LncRNA-LOC能负调控肿瘤细胞运动迁移能力。并且我们结果提示LncRNA-LOC影响肿瘤细胞运动迁移能力可能通过改变肿瘤细胞可塑性如EMT而实现的。进一步研究LncRNA调控肿瘤细胞迁移的分子作用机制，提示LncRNA-LOC有可能与其他LncRNA一起，共同调节肿瘤细胞的迁移运动能力。我们继续分析和挖掘LncRNA表达谱芯片，又发现另外一个重要靶点LncRNA-UC，研究结果显示其正调控肿瘤细胞的迁移侵袭能力，与LncRNA-LOC功能相反。我们完成了LncRNA-UC调控肿瘤细胞迁移侵袭的分子作用机制研究，揭示了LncRNA-UC在翻译水平调控的靶基因EphrinA的蛋白表达，进一步证实EphrinA介导了LncRNA-UC调控肿瘤细胞迁移侵袭和体内转移的功能。因此，本项目研究表明肿瘤细胞的迁移侵袭能力受多个LncRNA调控，可能存在LncRNA正负调控机制：LncRNA-LOC能抑制肿瘤细胞的迁移侵袭，LncRNA-UC能促进肿瘤细胞的迁移侵袭。本项目的顺利完成有利于我们深入了解肿瘤细胞迁移侵袭的分子调控机制，为胃癌的诊断治疗提供新的理论依据与潜在的分子靶点