基于减碳降解和氧化偶联的酰胺键构筑反应研究

Amide bond formation is one of the most important reactions in organic chemistry because amide is one of the key structural units in a wide range of biological compounds, natural products and modern pharmaceuticals, such as peptides and proteins, also widely applied in synthetic polymers. As a result, the development of efficient amide synthesis has attracted considerable interest. Conventionally, amide bond is typically synthesized by acylation of amines (primary or secondary amines) with carboxylic acids or acid chlorides. To avoid highly hazardous reagents and some drawbacks in industrial application, many synthetic routes have been developed as alternative methods for amide synthesis. For example, direct oxidative amidation of aldehydes with amines catalyzed by metals is an attractive method with potential industrial applications. But most of them are catalyzed by noble metals such as Ru, Y, Pd, Rh etc, so the transformation still suffer from drawbacks, such as using expensive transition metal catalysts. This project describes oxidative amidation of 2-arylethanol and 2-arylacetic acid with secondary or tertiary amines under metal-free conditions. 2-arylethanol and 2-arylacetic acid could lose a carbon in this process, then, they react with amines and form amide bond. It could provide a novel and practical route for amide bond formation and the study of its mechanism is significant in the amidation methodology.

酰胺键的生成反应是有机合成中一类非常重要的反应，其原因是酰胺是许多具有生物活性的化合物，天然产物，现代药物的重要结构单元。比如在多肽，蛋白质以及一些高分子中都有酰胺结构单元存在。基于此，很多合成酰胺的方法被开发出来，传统的方法有酸与胺,或者酰卤与胺的反应，然而这些方法的缺点是产生等当量的废物或者需要使用复杂和有害的试剂等。近年发展起来一些过渡金属催化的方法，如芳醛与胺的直接酰胺化反应仍需昂贵、甚至有毒的金属催化剂。本项目以发展新型酰胺构筑反应为研究目标，旨在建立酰胺类化合物的创新合成方法。研究内容包括：在没有金属参与的条件下，以芳香乙醇、乙酸为起始原料，首次利用醇和酸的减碳降解反应，探索其与胺类化合物构筑酰胺键，并拟将反应扩展到三级胺。本项目为酰胺键的构筑提供了新方法和思路，研究其反应机理对该类反应的发展具有重要意义。

酰胺键的生成反应是有机合成中一类非常重要的反应。据文献报道，在药物合成中，每做100个反应，其中有16个反应涉及到酰胺键的形成。其原因是酰胺是许多具有生物活性的化合物，天然产物，现代药物及高分子材料中普遍存在的重要结构单元。尤其在多肽，蛋白质中广泛存在酰胺结构单元。基于其重要性，很多合成酰胺的方法被开发出来，传统的方法有酸与胺，或者酰卤与胺的反应，然而这些方法固有的缺点是产生等当量的废物或者需要使用复杂和有害的试剂等，从而使合成成本较高。近年发展起来一些过渡金属（钌，铑，铱, 钯）催化的方法，如芳醛与胺的直接酰胺化反应仍需昂贵、甚至有毒的金属催化剂。本项目以发展新型酰胺构筑反应为研究目标，旨在建立酰胺类化合物的创新合成方法。研究内容包括：在没有金属参与的条件下，以芳香乙醇、乙酸为起始原料，首次利用醇和酸的减碳降解反应，探索其与胺类化合物构筑酰胺键，并拟将反应扩展到三级胺。本项目为酰胺键的构筑提供了新方法和思路，研究其反应机理对该类反应的发展具有重要意义。.本项目主要研究了线性酰胺键的生成，反应过程会有碳的脱除，反应体系不用金属；同时研究了五元环和六元环内酰胺结构的生成，反应体系不用金属或仅用廉价的催化剂。经过三年的研究，我们初步得到了一些重要结果。首先，芳香类的乙醛可以和二级芳香胺在无金属参与的条件下生成酰胺，并且芳香乙醛脱掉一个碳。反应的催化剂很简单，仅为四丁基碘化胺和过氧化叔丁醇，产率在50-73%之间。另外，我们还发现芳香甲基酮类化合物可以和N,N-二烷基甲酰类化合物同样在四丁基碘化胺和过氧化叔丁醇的催化体系下生成酰胺键，反应可以在水中进行，无金属参与其中。反应过程中，甲酰基脱掉。最后，我们还开发了一类关环反应，虽未直接形成酰胺键，但在分子中构建了一个内酰胺环。反应体系一个由银催化，一个没有金属参与，都直接形成了3,4-而取代的二氢喹啉酮化合物。产率较高，催化剂价格便宜，反应体系简单实用，便于操作。反应得到的喹啉酮化合物含有一个六元环内酰胺结构，是一类重要的具有药用价值的分子，同时它又是构建喹啉酮和四氢喹啉的重要中间体。