图像清晰度评价函数：解决X射线晶体学相位问题的新思路

X-ray crystallography has been the most authoritative and widely used method for structure determination of crystals. Nevertheless, phases of structure factors usually cannot be recorded experimentally, resulting in the well-known "phase problem" of X-ray crystallography. Finding a solution to the phase problem has been the core theme of X-ray crystallography since its advent. Though many methods and techniques have been developed to solve the phase problem, a method which is more generally applicable and efficient is still strongly desired. Inspired by the analogy between X-ray crystallography and optical imaging system, we introduce the concept of image definition to electron density images reconstructed from X-ray diffraction data for the first time, and propose that image definition evaluation functions may be applied to solve the phase problem of X-ray crystallography. This is a new perspective on the phase problem. In this project, we will first construct image definition evaluation functions applicable for electron density images, and establish algorithms of structure solution based on these evaluation functions subsequently. Tests on synthetic and practical diffraction data will be performed to verify and improve the image definition evaluation functions and algorithms. Computer programs for structure determination will be developed based on these algorithms.

X射线晶体结构分析技术是目前应用最为广泛的权威晶体结构研究方法，而由于在X射线衍射实验中通常无法记录衍射相位信息而造成的“相位问题”一直是X射线晶体结构分析技术所面临的核心问题。尽管迄今已经发展出多种解决相位问题的方法和技术，但这些方法和技术还分别存在各自的不足或局限性。因此，探索寻求更好的相位问题解决方法一直都是X射线晶体结构分析技术发展中最重要的核心任务。受到光学图像清晰度评价函数以及在此基础上实现的自动聚焦过程的启发，本项目首次将清晰度的概念引入到利用衍射数据重构的电子密度图中，并提出利用图像清晰度评价函数去解决X射线晶体学相位问题的新思路。本项目拟首先构建出适用于电子密度图的清晰度评价函数，并利用构建出的清晰度评价函数建立解决相位问题的算法，然后利用模拟和实际衍射数据对构建的函数以及算法进行验证、分析和改进，最终开发出基于新算法的晶体结构分析软件。

利用X射线对晶体的衍射，通过分析晶体的X射线衍射数据，获得晶体中分子、原子的排布方式，是人类科技发展历史上的一个重要的里程碑，使人们对物质世界的认识真正地深入到了原子的层次，迅速推动了物理、化学、生命科学等多个领域的发展，深刻改变了人类社会生活的面貌。但是利用X射线衍射数据解析晶体结构，存在着一个广为人知的困难：通常我们在实验中只能记录晶体衍射的强度，并不能记录晶体衍射的相位，而晶体衍射的相位信息，或称为相角信息，是利用衍射数据解析晶体结构必不可少的重要信息，其重要性甚至被认为超过了衍射强度信息。这就是晶体结构解析中著名的相位问题（或称相角问题）。针对相角问题，人们已经提出了一些非常有创意的解决方案，其中应用最广泛的是直接法和Patterson法。但这两种方法任然存在显著的局限性，需要晶体衍射数据具有较高的分辨率或者晶体结构中存在重原子。本项目从一个全新的视角来审视晶体学相角问题，即把任意一组相角与衍射强度相结合构建的晶体电子密度图视为一个三维图像，然后针对这样的三维图像构建判别指标，识别正确的、能够代表晶体中实际电子密度分布的三维图像。在本项目实施过程中，我们构建了两个电子密度图的判别指标，并针对其中一个指标，还构建了相应的算法，可以把该指标作为目标函数，引导由一组随机相位构建的电子密度图向正确的电子密度图演变，最终可以获得正确的、能够代表晶体中实际电子密度分布的电子密度图。遗憾的是，目前这一指标和算法还仅适用于高分辨率（原子级分辨率）的衍射数据。针对低分辨率衍射数据，我们也提出了电子密度图的判别指标，也进行了一些验证工作，但基于该指标构建相应的晶体结构解析算法的工作仍在进行之中。我们构建的电子密度图评价指标，已经被其他学者用来评价蛋白质晶体的晶体结构解析质量。