STUB1与衰老性学习记忆的相关性研究

异常蛋白在特定脑区沉积、认知功能进行性衰退等是AD的特征性病理改变。STUB1是近年来发现的一种多功能分子，在异常蛋白降解、蛋白质量控制中发挥关键作用。本课题组的研究提示其可能与衰老性学习记忆的衰退相关并可能是防治AD的潜在靶标。本项目拟在本课题组前期大量研究的基础上，以AD长期、短期记忆模型和正常鼠以及多种细胞模型为材料，用行为学实验研究STUB1与正常和衰老性学习记忆的关联度及其参与的关键环节；用免疫荧光研究其与AD关键病理蛋白的定位；RNAi等手段研究其表达改变对AD关键病理蛋白的影响；用流式细胞术、全细胞膜片钳技术等手段，研究其缺失和其蛋白直接作用对包括神经元、神经胶质细胞和脑微血管在内的脑微血管神经功能单元的影响，以便从LTP、离子通道及树突棘形态等方面揭示其参与衰老性学习记忆的基本机制。本项目的开展将为衰老导致的学习记忆功能障碍的基本机制和其防治药物作用靶标的研究提供理论依据。

阿尔茨海默病（AD）是老龄化社会面临的巨大挑战，而衰老是AD的最大危险因素。STUB1系近年来发现并确认的一种特殊分子，在机体细胞蛋白质量控制中起关键作用，而AD的主要病征之一就是脑区异常蛋白沉积。本课题旨在揭示STUB1与衰老性学习和记忆的相互关系。课题围绕核心问题“考察STUB1在普遍学习记忆过程中、衰老性学习记忆过程中的变化并确认其可能参与的学习记忆环节，包括获得、巩固、再现等关键环节”进行了系列的研究，建立并利用多种学习记忆模型（短期和长期），结合整体动物行为学实验，以RT-PCR、WB、IHC、IF为手段，通过给予多种抗AD药物、两种促智药，测定STUB1在mRNA和蛋白水平上的变化，揭示了STUB1与衰老性学习记忆的密切关系，发现其参与衰老性学习记忆的主要环节是记忆的巩固和再现环节。在STUB1与衰老性学习和记忆的机制方面，研究了神经轻链蛋白NFL、AD关键病理蛋白在学习记忆环节中的变化以确认模型的特征，进一步研究了STUB1与学习记忆环节的相互关系；通过研究STUB1与学习记忆关键分子CAMK2A的相互关系及CAMK2A对促智药的应答反应，探讨STUB1与学习记忆的直接或间接关系，以期利用有限的经费和时间为STUB1的深入研究奠定坚实基础。本课题首次阐明STUB1与衰老性学习记忆的关系并确认其参与学习记忆的关键环节，为进一步阐释STUB1是否为学习记忆基本分子及其深入研究奠定重要实验和理论基础。