脑动静脉畸形发病基因及遗传/表型关系的研究

Brain arteriovenous malformation (BAVM) is an congenital disease, which causes disastrous disability and death, and contributes to adolescent intracranial hemorrhage(ICH) and epilepsy. As to its pathogenesis， especially the mechanism causing adolescent even juvenile ICH is unclear. Hence, investigations of its pathogenesis, prediction method and targeted treatment for etiology are current hot issues. Although there have been some international researches using candidate gene strategy to show relationship between single nucleotide variation of several genes and BAVM, the specific pathogenic mechanism is still unknown. Whole exon sequencing (WES) has been one of the most effective methods for genetic etiology research, however, hasn’t been used for locating pathogenic genes of BAVM and illustrating its gene-phenotype correlations. In the preliminary experiments, we have finished whole exon sequencing of parent-parent-child (PPC) and found a probable novel pathogenic gene related to BAVM. Basing on the result, we plan to sequence more cases, compare with health people and study associations between genotype and phenotype in order to illuminate the responsible genes related to the occurrence and development of BAVM and its genetic mechanism, furthermore, also we hope to indicate the corresponding genes causing intracranial hemorrhage in adolescent or juvenile period and provide reliable evidences for early diagnosis, interventional method and time.

脑动静脉畸形（BAVM）是一种严重致残、致死的先天性疾病，是造成青少年颅内出血、癫痫的重要原因之一，关于其发病原因，尤其导致患者在青少年、甚至是幼年发生颅内出血的原因尚未明确。因此，探索其致病基因、预测方法和病因学治疗靶点是当前的研究热点。国际上虽有采用候选基因策略研究证实某些基因的单核苷酸变异可能与BAVM发病相关，但其致病机制尚不明确。全外显子组测序已成为最有效的研究疾病遗传学病因的方法之一，但目前尚无学者利用其定位BAVM及导致其特殊临床表现的基因。前期实验中，我们完成了BAVM核心家系的全外显子组测序，发现了可能与BAVM相关的新致病基因。本项目拟基于预实验，对更大规模的BAVM患者家系进行全外显子组测序，同健康人群进行对照，并结合患者临床表型进行关联分析，系统阐明导致BAVM发生发展的相关基因及遗传学机理，揭示引发青少年颅内出血的相关基因，为疾病的早期诊断、干预方法和时机供依据。

脑动静脉畸形（Brain arteriovenous malformations, BAVM）是一种先天性疾病，其致死率和致残率均较高，是造成青少年颅内出血的重要原因之一。对于BAVM病因的解释以及对患者出血风险及时做出评估意义重大。目前有研究证据表明遗传因素与散发的BAVM发生相关，但大多只能解释部分患者的发病机制。本研究以核心家系为单位，对患者及其父母的表型和基因型进行关联分析，以期寻找相应的致病基因。.本研究首先制定严格的入选标准和排除标准，收集临床明确诊断为BAVM并排出其他综合征的核心家系，并采集核心家系各成员的外周血，在全外显子组水平通过对家系内部的筛选策略来寻找与BAVM发生发展相关的基因突变，后应用动物模型进行验证，以进一步解释对BAVM发生发展的机理。.研究发现PITPNM3、SARS、LEMD3基因的新发突变在BAVM患者中富集，我们在斑马鱼中敲除了这些基因，观察到了异常的脑血管畸形以及脑出血等表型。另外结合正常表型的父母和患者，我们发现了复合杂合突变LRP2、MUC5B在内的诸多基因与BAVM的发生发展密切相关。此外，TIMP3、SCUBE2、MAP4K4、CDH2、PREX2、ZFYVE16等20余种基因可能参与BAVM的发生发展过程。同时，研究结果显示，BMP/TGF-β及VEGF/VEGFR信号通路上的基因发生突变或功能丧失在BAVM发生发展过程中起到重要作用。在研究过程当中，本课题组已经形成了一系列检测与BAVM相关的基因标志物的完备过程，并已将其核心过程及内容申请专利。.本研究通过定位BAVM的致病基因，从遗传学角度对BAVM的发生发展进行分析，一方面有助于完善对BAVM患者颅内出血风险的预测和评估方法，另一方面可以寻找可能的早期诊断方法，同时为BAVM的治疗提供可能的治疗靶点，为早期干预和个体化治疗提供理论依据，对提高患者的远期获益具有重要的临床意义。