基于芳基自由基迁移扩环反应研究

Cyclic structures are widely existed in natural products, pharmaceutical molecules as well as ordinary chemical regents. Thus, the cyclization reaction is one of the hottest topics in organic synthesis. Additionally, due to the difficulties in direct construction of macrocyclic molecules, ring expansion reactions based on smaller rings turned out to be an efficient rout in the formation of macrocyclic molecules and are widely used in natural product synthesis. Radical aryl migration, which combines radical reaction with rearrangement reaction, is an important transformation and plays great role in organic synthesis. This project utilizes allyl alcohol derivatives with directing (benzo)-five- or six-membered (hetero-)rings to construct six-, seven-membered (hetero-)rings and polycyclic compounds via aryl radical 1,2-migration. Cyclic units which are widely present in pharmaceuticals and natural products such as phenanthrenol, 2,3-dihydrophenanthro[9,10-b]furan, 2-naphthalene ketone, dibenzo[b,f]oxepin-10-one, 10-oxo-dibenz[b,f]azepine, etc. could be synthesized through this radical aryl migration process. The aim of this project is to realize the convenient synthesis of complex structures under mild conditions.

环状结构普遍存在于天然产物、药物分子以及常用有机化学试剂分子中，因此成环反应一直是有机化学研究的热点问题之一。由于大环分子直接合成的难度较大，反应条件较苛刻，基于较小环的扩环反应成为合成大环分子的重要途径，且已广泛应用于天然产物合成中。自由基迁移是基于自由基反应及重排反应的一类重要转化，在有机合成领域发挥着重要的作用。本项目拟以含（苯并）五元、六元环的烯丙醇衍生物为底物，利用芳基自由基1,2-迁移的策略实现新的环状结构的定向构筑，开发一类基于五元、六元（杂）环状化合物构建六元、七元（杂）环以及多环结构的新方法。利用芳基自由基迁移的方法合成菲酚、2,3-二氢菲并呋喃、2-萘酮、二苯并[b,f]氧杂卓-10-酮、10-氧代-二苯并[b,f]氮杂等广泛存在于天然产物与药物分子的结构单元。实现温和条件下，方便高效合成复杂的环状结构单元。

自由基反应已成为是有机合成领域可靠工具和有效手段。利用自由基历程的串联反应可以有效地构建杂环化合物骨架；利用自由基迁移的策略可以实现传统方法难以完成的转化。在这一自由基迁移方面，我们实现了以脂肪醛为烷基自由基来源，经历脱羰基后得到烷基自由基，与苯丙炔酸芳酯中的三键发生加成、分子内环化、自由基1,4-迁移、脱二氧化碳过程，得到一系列三取代烯烃，是合成1,1-二芳基-2-烷基取代乙烯衍生物的有效方法；同样以脂肪醛为烷基自由基来源，对α,α-二芳基烯丙醇中的双键连续的加成、环化、自由基1,2-迁移、氧化，得到1,2-二芳基-3-烷基-丙酮衍生物；若以芳香醛/环丙基甲醛为原料，在相同条件下，得到的是1,4-二羰基化合物。其次，我们发展了自由基串联反应策略构建各类杂环骨架。这方面的工作包括：以脂肪醛为烷基源，与N-甲基-N-丙烯酰芳甲酰胺反应，经历碳碳双键加成、分子内环化、脱氢氧化历程高效构建4-烷基取代异喹啉1,3-二酮结构；以烷酰基过氧化物为烷基源得到直链烷基自由基，与N-芳基丙烯酰胺反应双键进行加成、环化、氧化得到构建3-烷基吲哚酮；以多氯甲烷、丙酮、乙腈等为自由基源，实现了N-丙烯基-N-芳基乙酰胺/N-甲基-N-丙烯基芳甲酰胺的多氯甲基化、氧代烷基化、氰甲基化反应并构筑吲哚啉骨架/3,4-二氢异喹啉酮骨架，等。. 此外，我们利用过渡金属催化的sp2 C-H官能化生成新的碳碳键、碳氮键以及实现杂环结构的构建。我们实现了铑催化吲哚啉C7位与马来酰亚胺衍生物的烷基化反应；利用氮杂吲哚的定位作用，实现了铱催化sp2 C-H膦酰胺化反应；利用羰基烯酮为导向基团的，实现了Rh(III)催化马来酰亚胺参与的查耳酮芳基C-H活化官能化反应。利用C-H磺酰胺化和分子内迈克尔加成反应的串联反应策略，以芳基磺酰叠氮与查尔酮为原料，铱催化下实现了2,3-二氢喹啉-4-酮骨架的构建。利用在3位碳原子引入羰基，利用羰基的弱配位作用，实现了吲哚C4与烯丙醇的烷基化反应。