具有潜在抗菌活性的Crinipellin家族天然药物分子的合成研究

Crinipellins family were isolated from different kinds of Crinipellis stipitaria，which have the remarkable antibacterial activity against gram-positive bacterium. However, this family have not been developed due to its limited amount isolated from nature and the complexity of the total synthesis challenge which posed by Crinipellins arises from its tetra-quinane framework. This project provides a modular design of the synthesis of Crinipellin A and its analogue using Rhodium-catalyzed formal [3+2] cyclization and intramolecular Pauson-Khand reaction，which is a diverse strategy to build a small molecule library for the further drug design and development.

Crinipellins家族是担子菌柄毛皮伞菌株分离得到的一类非常重要的活性天然产物，对革兰氏阳性菌有很好的抗菌活性。由于Crinipellins家族的天然含量较低，而特殊的四奎烷结构含有多个连续的季碳手性中心给合成带来了巨大的挑战，阻碍了Crinipellins家族生物学活性的深入研究。为深入探究Crinipellins家族特殊的连续季碳结构对生物学活性的影响，同时开发其潜在的抗菌活性，本项目设计了一条全新的合成Crinipellin A的合成策略，以铑催化的形式[3+2]反应、分子内PK反应为关键反应尝试Crinipellins家族的多样性合成，进一步构建Crinipellin家族天然产物分子及其类似物库，为今后的药物设计和开发打下基础。

Crinipellins家族天然产物是从担子菌类Crinipellis stipitaria中分离得到的一系列具有抗菌抗癌活性的天然产物。由于该家族具有独特的二萜奎烷结构和独特的生物活性，该家族天然产物受到科学家们的高度关注。本项目采用逐一构建连续的全碳季碳手性中心的策略，利用钴促进的Pauson-Khand反应，以很高的非对映选择性构建二环化合物5中C10位季碳手性中心。Michael加成-烷基化反应立体选择性构建连续的三个全碳季碳手性中心得到关键中间体化合物。利用Pd-硫脲催化Pauson-Khand反应解决Crinipellins四环骨架构建非对映选择性问题，立体选择性地引入环氧和羟基，无保护基进行亚甲基化，以最长线性路线12步完成天然产物Crinipellin A的不对称全合成。另外，利用分子内Oppenauer反应，实现羟酮的异构，随后无保护基进行亚甲基化，以最长线性路线13步完成天然产物Crinipellin B的不对全合成。