hTERT基因多态性影响动脉粥样硬化形成机制及民族差异性研究

The latest studies showed that the activation of telomerase and marked telomere shortening were determined to be closely associated with the increasing severity of atherosclerosis(As). The telomere length of a species is determined by the heredity and frequency of cell division. Chronic inflammation can accelerate the telomere to shorten via increased cell division frequency, in the other hand, telomerase can not only lengthen telomere but also maintain the structure. As the key rate-limiting catalytic subunit of the telomerase enzyme, the single nucleotide polymorphism (SNP) of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) can affect the activity and function of telomere. Now, the studies about the SNPs of hTERT are focused on the associated with susceptibility to different tumors, not been found in the association with As. In our early study, we have demonstrated for the first time that the GG Genotype of hTERT at genetic locus rs2736100 is associated with human As risk in the Han Chinese population（OR=1.74）.In order to confirm the theory, we are going to analysis and compare deeply in the chief ethnics of Yunnan through increasing cases and expanding genetic region by the method of Fine mapping, and reveal the distinguishing feature of different races. Through applying gene transfer technique to build cell model in human umbilical vein endothelial cells ( hUVECs ), we plan to observe how do the SNPs of hTERT and inflammation factors affect the reverse transcriptase and telomerase activity, and explore the development mechanism between the SNPs of hTERT with As .We hope the study can provide new scientific basis for the further prevention and treatment on As.

最新研究发现端粒缩短和端粒酶活性增高均是动脉粥样硬化（As）形成的重要危险因素。端粒长度由遗传因素和缩短速度决定，慢性炎症能引起端粒缩短，端粒酶除可延长端粒长度外，对维持端粒结构也起重要作用。hTERT是端粒酶关键限速成分，其基因多态性可影响hTERT蛋白合成，在激活端粒酶活性及功能中起关键作用。目前对hTERT基因多态性研究多集中在肿瘤的易感性上，未发现与As形成的相关性研究。前期研究首次在中国汉族人群中发现hTERT基因1号内含子rs2736100位点GG基因型As发生风险较高（OR=1.74），为本项目提供了理论依据。本研究将通过精细定位方法，扩大基因区域，增加人群数量，对云南主要民族人群进行研究和验证，了解不同民族人群差异。建立细胞模型，观察hTERT不同基因型及与炎症因子相互作用对转录水平和酶活性的影响，探寻hTERT基因多态性影响As形成的生物学机制，为As诊治新理论提供依据

冠心病（coronary heart disease, CHD）是由于动脉粥样硬化（arthrosclerosis, As）引起的疾病，是世界范围内致残和致死的首要原因。因此，对CHD危险因子识别和发病风险管理显得尤为重要，目前基因易感性为CHD研究热门的独立危险因子。本次研究以Fine mapping作为研究策略，首先对玉溪地区CHD人群人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT) 1号内含子区rs2736100位点、基质细胞衍生因子(stromal cell-derived factor-1,SDF-1) 3’非翻译区rs1801157位点的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）与CHD进行相关性研究，研究发现：hTERT基因rs2736100位点G/G基因型和SDF-1基因rs1801157位点G等位基因可能为玉溪地区汉族人群CHD的独立危险因素，不同民族间这两个位点SNP存在差异性。由于CHD属于复杂性状多基因病，所以扩大范围至糖脂代谢、趋化因子等17个位点易感性检测，有5个基因位点在对照组和病例组及4个民族中基因型或等位基因频率存在统计学差异，其中3个为脂联素基因位点，将作为下一步研究重点。然后，对玉溪地区汉族CHD人群多个常规生理和生化指标进行整合，通过规范、严谨的统计学处理，发现在玉溪地区汉族人群age和lnHCY为男性和女性共同的危险因子，HDL-C为共同的保护因子，lnTBIL、lnTG和lnLp(a)为男性特有独立相关因子，lnGGT为女性特有独立相关因子，初步建立了CHD发病风险评估模型方程式，并已确认该种方法能够被重复验证。最后尝试将基因易感性因子与数学模型有机结合，探讨了是否能根据基因易感性的不同，制定不同的评估模型策略，以进一步提高预测CHD诊断效能的可能性。课题组计划通过多中心合作，通过纳入更多经确认针对不同CHD发病机制具有良好代表性的新危险因子，分析不同性别和年龄分层人群中的危险因子构成，从而得到具有性别和年龄特征的新风险评估方程式，并进一步尝试将“内在”基因易感性因素与“外在”危险因子有机结合，探讨这种结合能否或怎样提高对疾病发生风险的预测效能。最终将研究成果开发为简单、实用的APP，以方便成果推广和应用。