Wnt/β-catenin信号调控围生期甲状腺功能低下仔鼠海马神经发生及与认知障碍的关系

先天性甲状腺机能减退症（congenital hypothyroidism,CH）是儿童期最常见的内分泌疾病，严重影响儿童体格生长及神经系统发育，即使早期诊治，CH患儿仍存在不同程度语言、视觉-空间、记忆等认知功能的损害。但目前对CH引起认知功能损害的机制，尤其是围生期CH对不同发育阶段海马神经生成及其与认知功能的相关性尚未明确。本项目拟在建立围生期甲低动物模型基础上，观察不同发育阶段海马齿状回神经细胞增殖、迁移和分化的规律及海马齿状回Wnt/β-catenin通路中Wnt、Frizzled、β-catenin及Axin的表达特点；观察成年鼠学习记忆及行为改变；进一步通过海马区微量注射β-catenin和Axin质粒及膜片钳技术，论证Wnt/β-catenin信号通路与海马神经发生及学习记忆相关性。这将为探索CH认知障碍的发生机制提供理论基础，且对改善CH患儿的生存质量有重要临床意义。

甲状腺激素对脑发育的调控作用具有时间特异性，在围生期这一大脑发育关键期，甲状腺激素缺乏可造成不可逆的认知障碍。甲状腺激素缺乏对脑发育影响的研究已在解剖学、组织学、生物化学及分子生物学等方面深入开展，这些研究在一定程度上能解释CH所引起的脑发育及其功能的改变，但对引起认知功能损害的机制仍知之甚少，尤其是围生期CH对不同发育阶段海马神经生成及其与认知功能的相关性尚未明确。本项目在建立围生期甲低动物模型的基础上，观察不同发育阶段直至成年仔鼠海马齿状回神经细胞增殖及成熟的变化规律；及相应时间点海马齿状回Wnt/β-catenin通路中Wnt、β-catenin及Axin表达特点；观察仔鼠运动、学习记忆及情绪行为改变；进一步探讨了Wnt/β-catenin信号通路与海马神经发生及学习记忆相关性。通过本研究，我们发现：1）Wnt/β-catenin信号通路调节CH后海马神经发生；2）Wnt/β-catenin信号通路调节海马神经发生是CH认知障碍的重要机制。本研究为探索CH认知障碍的发生机制，并探索相应的改善方法，改善患儿的生存质量具有重要的临床意义。