IGF1调节脆性X综合症模型小鼠神经元发育及突触可塑性异常的作用及其机制研究

Fragile X syndrome (FXS) is an X-linked disorder and is the most common form of inherited intellectual disability, estimated to affect between 1/2500 and 1/4000 individuals. By now, there is still no effective drug for this disease, so it is urgent to find a new target. Insulin-like growth factor 1 (IGF1) is a growth hormone, composed of 70 amino acids, and in the central nervous system, it plays important roles in promoting neuron growth, dendritic arborization and synaptogenesis. Our studies have found that dendritic development and synaptogenesis was abnormal in the primary cultured neurons of FXS mice, and IGF1 level in the serum and hippocampus decreased significantly, so did the levels of IGF1R and its adaptor protein IRS1 in the hippocampus. However, it is unclear whether IGF1 regulates the aberrant neuron development and synaptic plasticity of FXS, and what is the underlying mechanisms. In this project, we will take FMR1 knockout mice as the research model, and anticipate to clarify the effects and mechanisms of reduction of IGF1 level of FXS mice on the neuron development and synaptic plasticity by using molecular biology, electrophysiology, morphology, pharmacology and behavioral test. According to this project, we anticipate to find an effective drug target and provide a new direction and theoretical basis for clinical therapy of FXS.

脆性X综合症（FXS）是一种常见的伴性遗传智力发育障碍疾病，影响着1/2500-1/4000的人口，目前临床上仍缺乏有效治疗药物，新的靶点亟待挖掘。胰岛素样生长因子1（IGF1）是一个由70个氨基酸组成的生长激素，在中枢神经系统具有促神经存活，树突生长，突触再生等重要作用。我们的研究显示，FXS模型小鼠神经元树突发育和突触形成均出现障碍，同时其血清及脑内海马区IGF1水平显著减少，海马区IGF1受体及其下游接头分子IRS1表达水平显著降低。然而，IGF1是否参与了FXS神经元发育和突触可塑性异常的调节及其可能的分子机制仍不清楚。本项目将以FMR1 基因敲除小鼠为研究模型，采用分子生物学、电生理学、形态学、药理学和行为学等手段，以期阐明 IGF1水平降低在FXS神经元发育及突触可塑性异常中的作用及其机制，发掘潜在的药物干预性靶点，可望为FXS的临床综合治疗提供新的方向和理论依据。

脆性X综合征（Fragile X syndrome, FXS）是一种常见的伴性遗传智力发育障碍疾病，影响着1/2500-1/4000的人口，目前临床上仍缺乏有效治疗药物，新的靶点亟待挖掘。胰岛素样生长因子1（Insulin-like growth factor 1, IGF1）是一个由70个氨基酸组成的生长激素，在中枢神经系统具有促神经存活，树突生长，突触再生等重要作用。重组人胰岛素样生长因子1（recombinant human IGF1, rhIGF1）在临床上已成功用于Rett综合征和胰岛素抵抗的治疗，具有良好的安全性，与其他正在研发的治疗药物相比具有研究基础充分、研究周期短的优势。因此本项目以FMR1 基因敲除小鼠为研究模型，选用rhIGF1为治疗药物，采用分子生物学、电生理学、形态学、药理学和行为学等手段，探索了IGF1做为FXS治疗药物的可能性。项目首先完成了rhIGF1处理对不同基因型小鼠学习记忆及自主活动活性等行为学的评价，并对IGF1在不同基因型小鼠海马区的含量进行了检测，明确了IGF1对FMR1 KO小鼠学习记忆行为的改善作用。然后按照研究思路，对IGF1所发挥的药理作用的机制进行了进一步研究。采用Golgi染色法，对rhIGF1处理小鼠海马神经元树突棘数量和发育成熟程度进行了检测，另外采用MED64对IGF1在海马区LTP中的作用进行了考察，明确了IGF1对FMR1 KO小鼠学习记忆行为的改善作用可能与其增强海马区LTP的表达，以及促进其神经元发育的作用有关。在此基础上，课题组进一步完成了分子生物学方面的考察，确定FMRP与IGFBP2和IGFBP5存在相互作用，提示FMR1 KO小鼠IGF1缺乏可能与FMRP调节IGF结合蛋白，从而改变IGF1的代谢有关。本课题根据以上研究成果已经申请了“rhIGF1在制备治疗脆性X综合征药物中的应用”（申请号：201810139327.5），为将来的成果转化打下坚实基础。本项目充分证明IGF1能够作为治疗脆性X综合征的药物作用靶点，为FXS的治疗药物研究提供了新的方向。