“多胺-环糊精-量子点”纳米药物转运系统的设计及生物活性研究

The transport system and the control release of anti-cancer drugs is a new important research technologies for cancer drugs. Semiconductor quantum dots (QDs) show good optical properties, so the QDs were more and more applied in bioprobes and nanocarrier. Polyamine is a kind of organic compounds with positive charge and the tumor targeting. In this project, we aimed to design a series of tumor targeted polyamine modified cyclodextrins functionalized inorganic quantum dots (CdSe、CdSe/CdS、CdSe/ZnSe, etc.) delivery drug system. The doxorubicine drug will be carried on cyclodextrins cavity, and mdr1 siRNA will adsorb on positively charged in organic ligands polyamine. Then the antitumor effect in vitro and in vivo toxicity were investigated by the systematic cell and molecular biology experiment, and set up the comprehensive structure-activity relationship. Because polyamine itself is the tumor targeted molecule, so don''t need to use other targeted molecular to modify the carrier, this will make the design of targeted nano drug carrier more simple. This project study would has an important meaning to clarify targeted drugs transmission and delivery drug system design, and also can lay the foundation for better design targeted drugs and delivery drug system.

抗肿瘤药物的运输系统与控制释放是抗癌药物新技术发展的重要研究思路。半导体量子点(QDs)，由于其光学性质较好，在生物探针和药物载体等方面极为有用，而多胺是一类集肿瘤靶向和正电荷于一身的有机化合物。本项目旨在设计合成一系列多胺有机配体修饰的环糊精功能化的量子点 (包括CdSe、CdSe/CdS、CdSe/ZnSe等) 纳米药物转运系统，将药物阿霉素装载于环糊精空腔内，而将mdr1 siRNA吸附于带正电荷的多胺有机配体上，然后进行系统性的细胞及分子生物学实验研究，考察单载药和联合载药时体外、体内抑瘤效果，建立全面的构效关系。由于多胺本身具有肿瘤靶向性，所以不需要再用其他的靶向分子来修饰转运系统，这就使得我们的靶向纳米药物转运系统设计更简单化。此项研究对阐明靶向药物传输以及纳米药物转运系统的设计有重要意义，也可为更好地设计靶向药物以及纳米药物转运系统奠定基础。

如何提高抗肿瘤药物的肿瘤靶向性，达到增效减毒的效果，是当今抗肿瘤药物研究的热点、难点之一。由于量子点 (QDs) 固有的发射荧光和优良的光学性质，使得此运载系统广泛应用于药物的运载与体内、外成像。而多胺的靶向性是基于肿瘤细胞的生物学特点而产生的，即肿瘤细胞膜上的多胺转运体活性远远高于正常细胞。本项目设计合成了一系列多胺-氨基酸有机配体修饰的量子点 (包括CdSe、CdSe/CdS、CdSe/ZnSe等) 及一系列多胺有机配体修饰的环糊精功能化的量子点 (包括CdSe、CdSe/CdS、CdSe/ZnSe等) 纳米药物转运系统，将药物阿霉素装载于环糊精空腔内，然后进行系统性的细胞及分子生物学实验研究。这些量子点都具有较小的尺寸和较强的光学性能。通过转运系统对靶细胞的选择性、对癌细胞和正常细胞体外活性对比，发现目标化合物可以选择性的识别癌细胞；通过目标物与蛋白、溶酶体、细胞膜电位 (MMP) 和活性氧 (ROS) 等靶标的相互作用发现化合物可通过凋亡等模式导致癌细胞死亡，研究了目标化合物诱导肿瘤细胞凋亡的信号通路及其对Caspase家族等蛋白酶的调控；与量子点作用后，癌细胞中ROS水平的升高也说明量子点可以通过产生ROS诱导细胞发生凋亡。Hoechst 33342染色和膜联蛋白V-FITC JC-1染色实验表明量子点可以有效地通过ROS介导的线粒体途径诱导细胞凋亡。更重要的是，体内检测修饰的量子点对H22肿瘤移植模型影响，发现修饰的量子点可以抑制肿瘤的生长且提高老鼠的生命延长线。此项研究对阐明靶向药物传输以及纳米药物转运系统的设计有重要意义，也可为更好地设计靶向药物以及纳米药物转运系统奠定基础，也为研究细胞凋亡的机制打下基础。