Sema4C诱导宫颈癌细胞淋巴结转移的机制及靶向干预研究。

Metastasis for cervical cancer is mainly through lymphatic vessels. Our previous study demonstrates that tumor-associated lymphatic vessels actively regulate lymphatic metastasis in cervical cancer. The mechanism of immune escape for cervical cancer lymphatic metastasis is unknown. We suggest that tumor-associated macrophages could transdifferentiate into lymphatic endothelial cells in lymphangiogenesis process, and disable immune defense in lymphatic metastasis of cervical cancer. The present study investigates that Sema4C induces the macrophage to transdifferentiate into lymphatic endothelial cells, and Sema4C affects T cell activation, proliferation and differentiation by regulating the expression of MHC-I molecules, MHC-II molecules and costimulatory molecules, and the secretion of cytokines in macrophages. We also study the experimental therapy with Sema4C monoclonal antibody on mice borne human cervical cancer. The present study will demonstrate that Sema4C could attenuate the immune response in lymphatic metastasis. Sema4C may be new candidates for anti-lymphatic metastasis of cervical cancer.

已知宫颈癌主要是通过淋巴管转移，由于目前对其淋巴转移的机制不甚清楚，不能有效控制宫颈癌转移，使其预后难于改善。我们前期研究提示宫颈癌淋巴转移是主动过程。宫颈癌细胞必须逃避机体免疫细胞的攻击才能达到远处转移，但相关过程仍知之甚少。前期研究表明Sema4C在宫颈癌淋巴转移过程中起关键调节作用，本项目将在前期研究的基础上进一步研究Sema4C诱导巨噬细胞转分化为淋巴管内皮细胞并形成免疫缺陷小区的关键分子事件，探索巨噬细胞分泌的细胞因子对T、B细胞活化增殖和分化的影响；在此基础上，通过体内外实验探索Sema4C单克隆抗体对宫颈癌细胞淋巴转移的靶向阻遏作用。本研究将揭示Sema4C在宫颈癌淋巴转移过程中的免疫调控关键分子事件，最终制定拮抗宫颈癌淋巴转移有效治疗方法。

宫颈癌主要通过淋巴管转移，我们前期研究表明宫颈癌细胞通过淋巴管转移是主动转移过程。但目前对于宫颈癌细胞在通过淋巴管到淋巴结的过程中，如何逃过机体免疫细胞的攻击，仍然是知之甚少的！我们推测Sema4C通过与受体Plexin B2结合能够诱导宫颈癌组织中巨噬细胞转分化为淋巴管内皮细胞，参与淋巴管新生，并在此过程中巨噬细胞发生功能改变，导致肿瘤细胞免疫耐受。本课题已经通过体外实验证实Sema4C可以诱导巨噬细胞转分化为淋巴管内皮细胞，并形成淋巴管样结构，并通过调节巨噬细胞MHC分子和共刺激分子的表达及细胞因子的分泌，直接影响T细胞活化增殖和分化；并验证了Sema4C直接影响B淋巴细胞极化和分化。在细胞免疫和体液免疫方面，Sema4C全方位导致肿瘤细胞免疫耐受。但是课题在体内实验方面进展不构顺利。体内实验探讨Sema4C诱导巨噬细胞转分化为淋巴管内皮细胞时，分离雄性裸鼠体内巨噬细胞，通过尾静脉注入雌性荷瘤裸鼠体内，原定两周后运用Y染色体原位杂交技术分析巨噬细胞转分化为淋巴内皮细胞，实验结果失败，经过分析，认为两周时间可能不够，目前正在实验四周时间点的可能性。