精神分裂症易感基因DGCR2在突触形成中的功能与机制

22q11.2 deletion is a common micro-deletion that causes an array of developmental defects including 22q11 deletion syndrome (22q11DS). About 23-43% of patients with 22q11DS develops schizophrenia (SCZ). SCZ susceptibility gene DGCR2 (DiGeorge Syndrome Critical Region Gene 2) is one of the 30-60 genes in the 22q11.2 deletion, and reduced expression of DGCR2 has been found in SCZ patients. In our preliminary experiments, we found that DGCR2 is expressed mainly in the hippocampus and localized to the post-synaptic densities (PSDs). Moreover, dendritic spine density and mEPSCs frequency are reduced in the hippocampal pyramidal neurons in DGCR2 deficient mice. These results suggest DGCR2 play a role in excitatory synapse formation. However, little is known about the underlying mechanisms. Considering that DGCR2 harbors a PDZ-binding motif and is a putative adhesion receptor, in this study we will explore if DGCR2 cooperates with PDZ containing proteins or synaptic adhesion molecules in the synapse formation. Moreover, we will use behavioral paradigms to detect if DGCR2 deficient mice exhibit SCZ-related abnormal behaviors. This study will be helpful for further understanding the molecular physiopathological mechanisms of DGCR2 in SCZ, and could possibly lead to strategy for the effective treatment of SCZ.

人染色体22q11.2区域缺失引起一系列发育障碍，其中约有23-43%的病人患有精神分裂症（SCZ）。基因DGCR2位于该缺失区域，本身也是SCZ易感基因，在SCZ病人脑中表达降低，但它在SCZ中的病理生理机制完全不清楚。我们的预实验发现DGCR2在海马高表达且定位在突触后致密部位；DGCR2缺陷小鼠海马区锥体神经元树突棘密度和mEPSC频率均降低，提示DGCR2可能参与兴奋性突触形成，但具体分子机制并不清楚。本项目将围绕该科学问题，从DGCR2自身包含PDZ结合结构域以及可能的细胞黏附功能入手，探索PDZ蛋白或相关细胞黏附因子是否介导DGCR2在突触形成中发挥作用，从而在分子水平研究DGCR2在突触形成中的功能与机制。更进一步结合相关行为学范式检测DGCR2缺陷小鼠是否表现出类似SCZ的行为学异常，以期阐明DGCR2在SCZ发生发展中的病理生理机制，为SCZ治疗提供新的线索和思路。

细胞黏附分子被认为在大脑突触形成中发挥关键作用，一些黏附分子的缺陷会导致突触发育的异常，引起很多神经发育疾病如精神分裂症（SCZ）、自闭症(ASD)等的发生。DGCR2是22q11染色体缺失综合征缺失基因之一，与SCZ相关，在病人脑中表达降低，但它在SCZ中的病理生理机制完全不清楚。本项目利用分子生物学、细胞生物学、生物化学、组织形态学、电生理学和行为学等多种手段，发现大脑中DGCR2表达丰富，且在神经发育期间逐渐升高，在神经元中分布在树突上，与PSD-95共定位，在PSD中富集。DGCR2缺陷小鼠海马CA1区锥体神经元树突棘密度和谷氨酸能突触传递降低，并表现焦虑样行为。分子机制上，DGCR2通过胞外段（ECD）与突触前细胞黏附分子NRXN1跨细胞结合，该结合可以促进NRXN1-NLGN1之间的结合，进而促进树突棘的发育。此外，我们还发现唐氏综合征细胞黏附分子DSCAM能够与NLGN1结合，但抑制NRXN1-NLGN1之间的跨突触结合，而抑制树突棘的过度成熟。DSCAM基因是自闭症高风险基因，我们在DSCAM缺陷小鼠中发现感觉皮层锥体神经元树突棘密度和谷氨酸能突触传递增加，在三室社交等行为学检测中表现自闭症样异常行为。细胞黏附分子不仅仅调节兴奋性突触的形成和成熟，在抑制性突触发育中也发挥作用。ErbB4是包括SCZ在内很多精神疾病的易感基因，ErbB4的受体酪氨酸激酶活性被认为在调节GABA能突触传递中有重要作用。我们发现ErbB4可以不依赖于它的激酶活性，而作为一个细胞粘附分子通过ECD与抑制性突触后细胞黏附分子Slitrk3反式结合，促进锥体神经元上抑制性突触的形成。我们的研究阐明了神经发育疾病相关细胞黏附分子调节突触发育的分子机制，为探索相关精神疾病的发病机制提供了思路和线索。