新型hNET-hDAT双靶点抗抑郁分子的发现及生物学评价

NDRIs targeted with hNET and hDAT simultaneously treat depression and improve cognitive function, and they effectively avoid sexual dysfunction and other side effects. However, the drugs of NDIRs are still performing poor response to many patients. So it is urgent to discover novel NDRIs antidepressants with the ability of improving the cognitive fuction. This work will aim at overcoming the difficulties about discovering NDRIs with active balance and without acting on undesired homologous target. Firstly, virtual screening models will be build based on exploring the new application of SVM in “dual-target molecular designing”, and obtain potential NDRIs with selectivity for targets by virtual screening. Secondly, the novel strategy to assess the active balance and selectivity of NDRIs will be created based on the binding mode of drugs and targets. The novel NDRIs will be identified by deeply confirming, biological evaluation and compound optimum. This work will provide a batch of excellent candidates for NDRIs antidepressants, and promote the development of medicne for some diseases related with cognitive dysfunction. Meanwhile, a new virtual screenign idea will be supplied for dual-target inhibitors with undesired homologous protein.

去甲肾上腺素转运体（hNET）和多巴胺转运体（hDAT）双靶点重摄取抑制剂（NDRIs）可同时治疗抑郁症、改善认知功能障碍，无体重增加、性功能障碍等副作用，但现有药物存在应答率低的缺点，急需设计新型NDRIs抗抑郁分子。本项目针对NDRIs分子设计过程中排除同源性非目标靶点活性分子和靶点活性平衡的难题，首先开拓支持向量机（SVM）方法在“具有同源性非目标靶点的双靶点分子设计”新领域中的应用，建立虚拟筛选模型，获取选择性抑制目标靶点的NDRIs潜在活性分子；其次以NDRIs药物与靶点的结合模式为基础，建立评估双靶点活性平衡和选择性的策略，精确NDRIs筛选结果，并进行生物学评价及结构优化，发现新型NDRIs活性分子。通过本项目，为研究新型NDRIs抗抑郁剂提供候选分子，进一步为与认知功能障碍相关的神经退行性病变的药物发现奠定基础，同时为具有同源性非目标靶点的双靶点抑制剂虚拟筛选提供新思路。

抑郁症严重影响人类的健康，其引发的认知功能障碍导致患者社会职业功能下降，给家庭和社会造成严重的经济负担。NDRIs分子同时作用于去甲肾上腺素和多巴胺转运体可以在治疗抑郁症的同时改善认知功能损伤，且具有避免性功能损失等副作用的优势，而现在NDRIs药物存在应答率低的缺点，故急需得到一批新型NDRIs候选分子。本研究针对目标靶点（hNET和hDAT）与非目标靶点（5-羟色胺转运体hSERT）属于同源跨膜蛋白的情况，着重解决NDRIs设计过程中的选择性和平衡活性的问题：首先，选择低假阳性的支持向量筛选方法，对三个靶点分别构建SVM模型，从大型小分子数据库中获取了10386个对hNET和hDAT有活性、对同源性非目标靶点无活性的NDRIs潜在活性分子，并与已知NDRIs活性分子进行分子相似性分析获取结构新颖的潜在活性分子，经过类药性分析获取85个成药性好、结构新型NDRIs命中分子；然后结合命中分子在靶点中的对接构象及对接打分精筛4个潜在活性分子，综合分子的成药性及活性平衡确定化合物3719810为研究对象，经放射性结合实验测定该分子对hNET和hDAT的结合力分别为7.32μM和5.23μM；最后以3719810结构为基础，设计5个系列化合物及2个新型骨架分子，并对其进行分子动力学模拟及结合自由能计算，获取了5个高活性的NDRIs活性分子，其中4个化合物对hNET和hDAT具有良好的平衡活性，为新型改善抑郁症及认知功能障碍的NDRIs药物的发现提供了侯选分子，同时为具有同源性非目标靶点的双靶点抑制剂虚拟筛选提供了新策略。