多尺度分子模型在多靶点抗抑郁药物作用机理、筛选及其生物学评价中的应用研究

Major depression is one of the dangerous diseases that seriously endanger the human health. The pathogenesis of major depression is related to the disorder of monoamine neurotransmitters including 5-HT, NE, and DA in brain. Compared to the currently used single target drugs, simultaneous inhibition of the SERT, NET and DAT show better antidepressant efficacy and tolerability and is much more safety. Therefore, targeting the combination of SERT, NET and DAT will be a new strategy for the novel antidepressants development. However, due to the absence of the 3D structure of human SERT, NET and DAT, the design and discovery of multitarget antidepressants is a very challenging work. In this work, we aim at clarifying the mechanism of action of the multitarget antidepressants by using the multiscale molecular simulation and developing a virtual screening method for discovering specific antidepressant lead compounds from the large database. This work will reveal the molecular mechanism of the improved symptoms of the depressed patients through the inhibition of 5-HT, NE, and DA reuptake and provide a new theoretical basis for the targets combination strategy of the of major depression treatment.

抑郁症是目前危害人类健康的主要疾病之一，其发病机制与脑内单胺类神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）的失调有关。研究表明，与目前使用的单靶点药物相比，同时抑制转运体SERT、NET和DAT在临床中显示出更快的抗抑郁疗效并且其安全性和耐受性均较好。因此，靶向SERT、NET和DAT的组合将是新型抗抑郁药物研发的新方向。但是，由于人类SERT、NET和DAT的三维结构信息缺失，设计和发现新的多靶点抗抑郁活性分子非常具有挑战性。本项目拟采取多尺度分子模拟技术阐明多靶点抗抑郁药物的作用机理，建立一套多构象和分层的虚拟筛选策略，从大型数据库中筛选出对多靶点组合有特异性的抗抑郁先导化合物。通过本项目的研究，将揭示多靶点抗抑郁药物通过抑制5-HT、NE和DA再吸收，进而改善抑郁症患者病情的分子机理，为抑郁症的治疗提供新的理论依据、治疗靶点组合和策略。

抑郁症是目前危害人类健康的主要疾病之一，其发病机制与脑内单胺类神经递质5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的失调有关。研究表明，同时靶向5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺转运体的组合将是新型抗抑郁药物研发的新方向。本研究首先整合分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算，残基作用能贡献聚类分析研究了骨架不同骨架的单靶点药物SSRIs和sNRIs分别在5-羟色胺和去甲肾上腺素转运体的结合模式。然后，在单靶点药物研究的经验和基础上，进一步研究了双靶点（SNRIs和NDRIs）和三靶点（TRIs）药物在不同靶点中的结合模式及选择性的决定因素。同时，过分析和比较NDRIs和sDRIs与多巴胺转运体的相互作用的差别，发现了药物靶向多巴胺转运体引起成瘾性的因素。最后，通过高通量药物筛选，结合研究得到的多靶点药物和5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺转运体的结合模式，筛选得到了20个三靶点再摄取抑制剂的候选化合物。本研究按照申报书原定计划开展并顺利实施，取得了预期研究成果。项目在执行期间共培养博士2名，硕士4名，本科生4名，已发表SCI论文13篇，其中二区论文10篇，三区论文2篇，四区论文1篇。综上所述，此项研究所构建的药-靶结合模式揭示了多靶点抗抑郁药物抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再吸收分子机理，基于分子模型筛选得到了骨架新颖的多靶点抗抑郁先导化合物，将从方法构建和新药设计两个方面对多靶点抗抑郁剂的发现起到推动作用。