脂联素对胰岛素抵抗致心脏重构的影响

Cardiac remodeling is an important independent risk factor of cardiac events. Insulin resistance is one of the pathogenesis of cardiac remodeling. Adiponectin(APN) has an effect on improving insulin resistance , anti-inflammation , anti-atherosclerosis, the level of APN is related to cardiac remodeling, but the mechanism remains unclear. Preliminary studies of our group showed that the level of APN in patients with metabolic syndrome, hypertension and coronary heart disease decreased. The level of APN was also positively related to insulin sensitivity index, the level of APN and the insulin sensitivity index in patients with hypertension increased after the treatment of enalapril. On the basis of those results, we aim to detect the expression of APN, the indicators reflecting the insulin resistance and cardiac remodeling, the molecular expression in AdipoR1/AMPK/IRS-1 /AKT pathway on APN knockout mice and hypertrophic cardiac cells induced by high concentration of insulin ater the treatment of recombinant APN, we also plan to investigate the effect of fosinopril on the treatment of recombinant APN. By doing these, we want to investigate the effect of APN on cardiac remodeling induced by insulin resistance and the signal pathway of this effect. Furthermore, we are going to examine if the improvement effect on cardiac remodeling is due to the up-regulation of APN induced by fosinopril. This study will be helpful in further understanding the pathogenesis of cardiac remodeling, which can guide the prevention and treatment of heart failure and arrhythmia.

心脏重构是心脏事件重要的独立危险因素，胰岛素抵抗是心脏重构的发病机制之一。脂联素（APN）具有改善胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用，其水平与心脏重构相关，但具体机制未明。本课题组前期研究表明代谢综合征、高血压及冠心病患者APN水平均下降，APN和胰岛素敏感指数呈正相关，高血压患者给予马来酸依那普利治疗后APN水平和胰岛素敏感指数均升高。在此研究基础上,本课题拟以脂联素基因敲除小鼠、高浓度胰岛素诱导的肥大心肌细胞为观察对象，给予重组APN，通过测定APN的表达、反映胰岛素抵抗及心脏重构的指标、AdipoR1/AMPK/IRS-1 /PI-3K/AKT途径分子的表达，并给予福辛普利干预，以了解脂联素改善胰岛素抵抗致心脏重构的作用及其信号途径，进一步探讨福辛普利是否通过上调APN的表达起到改善心脏重构的作用。这将对心脏重构发病机制有更深入的了解，对心衰、心律失常的防治具有重要意义。

胰岛素抵抗是心脏重构发病机制之一。脂联素（APN）水平与心脏重构相关，但具体机制未明。为了解APN对胰岛素抵抗（IR）致心脏重构的影响，本课题分三部分进行研究。一、探讨APN 是否可改善IR所致的心脏重构。以APN基因敲除小鼠为研究对象，诱导IR，给予重组APN干预。结果：①与对照组相比，IR组APN表达降低，左心室重量指数（LVWI）、心肌细胞凋亡率升高；基因敲除组APN表达降低，心肌细胞凋亡率升高（P<0.05）。②与基因敲除组相比，基因敲除+IR组APN表达降低，LVWI及心肌细胞凋亡率升高（P<0.05）。③与KIR组相比，APN组APN表达增加，HOMA-IR、LVWI及心肌细胞凋亡率均降低（P<0.05）。提示IR可以导致心脏重构，外源APN可以改善IR所致的心脏重构。第二部分了解APN 是否通过上调AdipoR1/AMPK/IRS-1 /PI3K/AKT 途径拮抗IR致心肌细胞重构的作用。以高浓度胰岛素诱导的肥大心肌细胞为观察对象，测定评估细胞肥大的指标，检测AdipoR1/AMPK/IRS-1 /PI-3K/AKT途径分子的表达。结果：与对照组相比，胰岛素刺激组3-甲基组氨酸释放量（3-MH）含量减少，心肌细胞相对表面积增大（P<0.05）；与胰岛素刺激组相比，胰岛素+APN组3-MH含量增加，心肌细胞表面积减少，同时胰岛素+脂联素组AdipoR1、AMPK、PI3K、AKT蛋白表达量增加（P<0.05）。提示APN可抑制高浓度胰岛素诱导的心肌细胞肥大；APN可能是上调AdipoR1/AMPK/PI3K/AKT途径实现该作用的。第三部分观察福辛普利是否通过上调APN 的表达起到改善心脏重构的作用。以小鼠为观察对象，诱导胰岛素抵抗，并给予福辛普利干预。结果：①与对照组比较，IR组左室后壁及室间隔厚度增加，LVEF和LVFS降低，LVWI减小，APN表达降低（P<0.05）；②与IR组相比：不同剂量福辛普利干预后FBG、FINS水平及HOMA-IR均降低，左室后壁及室间隔厚度减小，LVEF和LVFS升高，LVWI减少，APN表达增高，上述观察指标随着福辛普利干预剂量的增高，效果更显著（P<0.05）。提示福辛普利可以改善IR、降低心肌细胞凋亡率并预防和抑制心室重构，这可能与APN表达升高有关。本研究对脂联素的临床应用及ACEI类药物的作用机制具有重要意义