Tip60-ATM信号通路在联合免疫疾病中的作用和分子机制

基本信息
批准号:31140069
项目类别:专项基金项目
资助金额:10.00
负责人:孙英丽
学科分类:
依托单位:中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)
批准年份:2011
结题年份:2012
起止时间:2012-01-01 - 2012-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:刘志坚,余小琴,徐倩,刘久成,吴晋,王磊,杜凤霞,吴正刚
关键词:
免疫疾病修复DNAATMTip60AT(ataxiatelangiectasia)
结项摘要

联合免疫疾病是先天免疫疾病的一类,而AT(ataxia-telangiectasia)则是联合免疫疾病的一种,免疫缺陷和DNA修复缺陷是AT的重要特征。由于很多病人童年夭折,因此关于AT的发病率估计不足,其机制的研究也进展缓慢。ATM是一个高分子量的蛋白激酶,是AT疾病最重要的蛋白,ATM活性缺失导致AT。我们过去的工作表明ATM的FATC区域通过和Tip60乙酰转移酶结合,调控ATM乙酰化和活化,对ATM功能起重要作用。在过去工作的基础上,将在以下两方面对ATM的机制进行深入的研究:1. 通过进行突变,研究ATM PETPFRLT box区域的功能在AT中的重要作用。2.研究Tip60在ATM活化中和AT疾病的作用。3.通过调控Tip60活性和ATM活性,纠正AT的表型和缺陷。以上工作不仅可以在ATM功能和机制研究上有新的突破,而且将对AT缺陷的纠正有重要的参考意义。

项目摘要

ATM是一个高分子量的蛋白激酶,是联合免疫疾病AT(ataxia-telangiectasia)最重要的蛋白,ATM活性缺失将导致AT。本课题旨在研究ATM和Tip60在AT疾病中的作用,主要包括是三方面的内容: ATM的PETPFRLT box区域在AT中的作用;ATM磷酸化激活模型的确定;寻找能纠正AT表型的小分子化合物。通过研究主要取得以下结果: ATM的PETPFRLT box区域在AT疾病中发挥着非常重要的作用,该区域的2907位点突变将导致ATM激酶活性的缺失; ATM双体经过相互磷酸化而被激活;发现防辐射药物WR1065保护细胞免受辐射损伤的机制,主要是通过调控Tip60的乙酰转移酶活性来实现的。以上研究发现对于阐明AT疾病的发病机制,ATM、Tip60在AT疾病中的作用有非常重要的启示作用;而关于WR1065调控Tip60活性的研究发现对于AT表型的纠正、AT疾病的治愈等临床应用上起到了很好的提示作用。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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