组蛋白甲基化及其相关的P400-Tip60染色质重塑蛋白复合体对iPS细胞重编制过程中转化率和致癌性的调控研究

干细胞在医学上有重大医学意义，但是一直存在伦理学争论。而iPS(诱导多功能干细胞)的出现，可以不从胚胎获得干细胞，通过特定因子的转导在不改变基因组密码的情况下可以实现细胞重编制，是干细胞研究的巨大飞跃。但是iPS也有自身的局限性，除了转化率不高，更重要的是致癌性。表观遗传学研究是干细胞研究的热点，我们将集中研究表观遗传学调控对致癌性的影响。具体来讲，就是1.ES细胞和iPS细胞中组蛋白甲基化及其相关的P400-Tip60染色质重塑蛋白复合体和P53通路的关系；2.组蛋白甲基化相关的 P400-Tip60染色质重塑蛋白复合体对致癌性相关的DNA修复途径的调控3. 组蛋白甲基化和P400-Tip60蛋白复合体功能对Nanog等多能因子的调控,以及对癌基因和抑癌基因的调控。

诱导多能性干细胞（iPSCs）类似于胚胎干细胞（ESCs），具有发育为一个完整个体的能力。iPSCs的出现，给临床个体化治疗带来了希望，然而其体内成瘤性限制了其广泛应用。本研究中，我们通过离子照射，全基因组深度测序等研究分析，发现iPSCs对照射更为敏感，首次揭示了iPSCs的基因组不稳定性。另外，我们通过分子生化实验，发现了在IR照射后，iPSCs中DNA损伤标记物的上升幅度明显低于体细胞MEF，进一步揭示了其具有较低的DNA损伤修复能力。在机制的初步研究中，我们发现甲基化组蛋白修饰水平的降低可能为其DNA损伤修复能力降低的重要原因。并且我们发现了P400-Tip60染色质重建蛋白复合体中的另一重要组分ING3在基因组稳定性维持方面的重要作用。本研究表明，iPSCs细胞中较低的DNA损伤修复能力以及其基因组不稳定性可能是其体内的成瘤性的一个重要原因。我们之前的研究表明，脯氨酸羟化酶的抑制剂二甲基乙二酰基甘氨酸（DMOG）可以增强细胞在IR照射后HIF1α的表达量、提高组蛋白甲基化修饰水平，进而可以提高细胞的DNA损伤修复能力及其抗照射能力。综合这些研究发现，进一步研究也许将会创造基因组稳定性研究新突破，为诱导多能干细胞更广泛地应用于临床治疗而提供一定的理论依据。