高血压患者Corin基因变异对其蛋白结构及酶功能影响的研究

Hypertension is the most common cardiovascular disease. To date, however, the underlying molecular mechanism in most hypertensive patients remains unknown. Corin is a transmembrane serine protease, Our studies have established that the biological function of corin is to activate atrial natriuretic peptide (ANP), by which corin regulates blood pressure and salt-water balance. In our early studies, we have identified, for the first time, corin gene variations in hypertensive patients in China. In our functional experiments, these variations were shown to reduce corin biological activity. In this proposal, we have found 4 Corin gene variations R349H、R530S、P866S and T924M in hypertension patients, we plan to take cellular and biochemical approaches to elucidate how gene variations alter corin biosynthesis, post-translational modification, and protease activity. Our studies should help to understand corin protein structure and function and to define the role of corin defect in the pathogenesis of hypertensive disease.

高血压是一种最常见的心血管疾病，严重危害人类健康。然而，至今多数高血压患者的致病分子机理尚未阐明。Corin是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，已经证实Corin的生物学功能为活化心钠肽（atrial natriuretic peptide, ANP），从而参与调节血压和水钠平衡。在前期研究中，我们已在中国人高血压性疾病患者中发现多个Corin基因变异。在功能研究试验中，这些基因变异使Corin活性下降。在本研究中，我们在高血压患者中筛选到了4个全新的Corin基因变异R349H、R530S、P866S和T924M，我们将通过细胞生物学及生化手段，阐明这些不同的基因变异对Corin蛋白生物合成、翻译后修饰及蛋白酶活性影响。我们的研究将有助于了解Corin蛋白质结构与功能的关系，从而进一步阐明Corin缺陷在高血压发病过程中的作用。

Corin是一种能够将利钠肽前体(pro-ANP)活化为心房利钠肽(ANP)的丝氨酸蛋白酶，CORIN基因变异体在高血压患者中被发现。但到目前为止，CORIN变异体在高血压中的患病率尚且未知。为了解CORIN变异体在高血压中的患病率和功能上的重要性，我们对401例高血压病人和300例正常人的Corin基因序列进行测序，发现了9个CORIN变异体，有8例未报道。其中变异体Y13C、D95Y、L334W、R525H在高血压患者和正常人中具有相似的出现概率，变异体R349H、P866S和T924M只在高血压患者中发现1例，在正常人中未出现。变异体R530S在高血压患者中出现的概率[10/401 (2.5%)]明显高于(p=0.023)在正常人中出现的概率[1/300 (0.3%)]。在另一群体中也得到了同样的验证结果[高血压患者9/368 (2.44%) vs.正常人2/377(0.53%)；p=0.033]，这两个群体相加后R530S的概率为：高血压患者3/642 (0.47%）vs. 正常人19/769 (2.47%) (p=0.0029)。多元回归分析显示，变异体R530S与高血压发生显著相关。在生化和细胞功能实验中，变异体R530S 和T924M的pro-ANP生物学活化功能减弱，分别由内质网滞留和酶原活化能力降低导致。这些结果表明CORIN基因变异体损伤corin功能在人群中并非是普遍现象，是高血压的重要致病因素。.