Lnc-TRMT2A竞争性结合miR-520a调控炎性通路在精神分裂症发病中的作用研究

Schizophrenia(SZ) is being thought of as systemic illness in which inflammation is involved. Non-coding RNAs (lncRNA and miRNA) were reported to participate in the onset of schizophrenia though post-transcriptional regulation in inflammation. Our pervious finding that rs3757, a SNP located in lnc-TRMT2A—associated with SZ patients, and lnc-TRMT2A was up-regulated in SZ patients. Futhermore, we predicted that miR-520a binding site existed in lnc-TRMT2A. Combining our previous work with literature reports, we speculate that: lnc-TRMT2A, combining miR-520a as a competing endogenous RNA, was up-regulated in SZ, which leads to the down-regulation miR-520a, and in turn, leads to the up- regulation of RELA gene—consequently involved in inflammation and SZ pathogenesis. This research aims to reveal the relationship of miR-520a and lnc-TRMT2A expression with SZ pathogenesis and to explore the mechanism of lnc-TRMT2A functions in SZ through inflammation in cellular level. As the first time to combine LncRNA, miRNA and inflammatory pathways in SZ, this study is significant in illuminating the roles of non-conding RNA in SZ pathogenesis, and will provide new potential in screening biomarkers for SZ diagnosis and treatment.

研究发现炎性反应在精神分裂症（SZ）发病机理中起重要作用，而非编码RNA通过参与炎性通路的调控，与SZ发生发展密切相关。课题组前期发现lnc-TRMT2A上rs3757位点与SZ易感性相关；lnc-TRMT2A在SZ患者中表达上调；并发现其存在miR-520a的结合靶点。我们推测：lnc-TRMT2A在SZ患者中表达升高，会竞争性增加与miR-520a的结合，导致后者表达下降，从而减弱miR-520a对RELA的负调节，增加RELA的转录，进而升高血清中炎症因子水平，通过炎症途径参与SZ的发病机制。本研究拟揭示lnc-TRMT2A和miR-520a表达与SZ发病的关系；并从细胞水平探索lnc-TRMT2A结合miR-520a调控下游炎症通路在SZ发病中的作用机制。本研究首次结合LncRNA、miRNA及炎性通路探讨SZ的发病机制，有助于进一步阐明lncRNA在SZ中的作用及筛查新的标志物。

研究发现炎性反应在精神分裂症发病机理中起重要作用，而非编码RNA通过参与炎性通路的调控，与精神分裂症发生发展密切相关。本课题拟研究lnc-TRMT2A和miRNA520a通过调控NF-KB炎症通路上的RELA基因从而参与精神分裂症的发病机制。然而在人群大样本验证中发现lnc-TRMT2A和miRNA520a表达变化不符合预期。后调整研究计划，筛选了miR-107、miR-126-5p、miR-21-5p和miR-449a四个miRNA研究其在精神分裂症发生发展中的作用。共纳入202例精神分裂症患者和200例健康个体，检测四个miRNA，NF-KB炎症通路上的IKBKE和NFKB1基因表达，并在45例病例组与38例健康对照的血浆中检测炎症因子（MIF，IL-1ra，CD40ligand(CD40L)、IFNγ，IL-10，IL-12(p70)，IL-1β，IL-6，IL-8和TNFa）及BDNF表达。应用SPSS软件分析miRNA及炎症因子与精神分裂症的相关性，探讨是否能作为精神分裂症诊断的生物标志物。研究发现：.1 病例组miR-21-5p和miR-449a的平均表达水平低于对照组，二者联后曲线下面积为0.806，miR-21-5p和miR-449a表达水平可能是精神分裂症诊断的潜在标志物。.2 病例组IKBKE-mRNA的平均表达水平高于对照组，NFKB1-mRNA的平均表达水平在病例对照组之间差异无统计学意义。提示NF-KB通路可能参与了精神分裂症的发生发展。.3 病例组细胞因子IL-1ra的平均水平高于对照组，其余细胞因子在病例对照组之间未发现显著差异。亚组分析发现，未用药或男性精神分裂症患者有较高水平的MIF；有饮酒史的患者IFNγ、IL-12(p70)和IL-1β平均水平均高于无饮酒史患者；有异常行为（自杀、自伤或冲动攻击）患者组的IL-1ra平均水平高于无异常行为分组。提示炎症因子特别是IL-1ra可能参与精神分裂症发生发展，且可能与疾病严重程度相关。.4在患者组中，Th1 (TNF-α，IL-10)与Th2 (IFN-γ,IL-10)细胞因子表达正相关性。BDNF 与CD40 L 表达存在正相关，但BDNF 与TNF-α等细胞因子表达存在负相关。提示炎症细胞因子可能通过影响BDNF表达，不同的细胞因子可能发挥诱导或抑制作用，进而参与精神分裂症发病机制。