博尔纳病毒感染食蟹猴诱导抑郁模型海马核团负面情感调控研究

Major depressive disorder (MDD) is a debilitating mood disorder. Since the current classic etiologies could not spawn/generate major breakthroughs to the mechanism of MDD, a absolutely new sight into the MDD would be a prospective breach point. Therefore, based on reports on close relationship between “emotional virus” - Borna Disease Virus (BDV) and MDD, as well as our previous work on successfully developed/constructed BDV induced animal depression model. Hereby we plan to adopt non-human primate (Macaca fascicularis) as major subjects. By utilizing functional neuroimaging technique, we could detect the change of hippocampal construction in BDV infection induced-depression macaque models, meanwhile dynamically observing the changes in hippocampus during BDV induced depression model construction and antiviral treatment recovery process. Besides, by approach of system biology and bioinformatics methods, we screen out promising differential pathways and molecular by using metabolomics of thus providing novel theoretical basis to MDD mechanism study.

抑郁症是危害性极大的常见精神疾病，基于目前传统病因学说开展的抑郁症机制研究难有重大突破，从一个全新的角度去研究抑郁症有望成为新的突破点。因此，在前期多项研究报道“情感病毒”即博尔纳病毒（BDV）与抑郁症关系密切以及本项目组前期成功构建博尔纳病毒感染诱发抑郁动物模型的工作基础上，我们拟采用与人类情感认知功能最为相似的模式动物非人灵长类（食蟹猴）作为研究载体，运用功能影像学技术探索性构建博尔纳病毒感染食蟹猴诱发抑郁模型的海马核团结构等影像学改变，同时在此基础上，运用系统生物学策略分析海马脑区的分子改变，从代谢组学（靶向和非靶向结合）层面发掘环路关键脑区抑郁相关分子通路，为抑郁症新的病因和病理机制研究提供新的理论依据。

“情感病毒”即博尔纳病毒(BDV)与抑郁症关系密切，因此我们在前期工作的基础上深入探寻抑郁症新的病因和病理机制。博尔纳病毒感染食蟹猴诱导抑郁模型海马核团负面情感调控的机制研究主要成果包括：（1）我们发现BoDV-1感染海马神经元H3K9组蛋白的乙酰化水平显著降低，并抑制几种突触基因的转录，包括PSD95和BDNF。组蛋白 H3K9乙酰化可能在博尔纳病毒-1 (BoDV-1)引起的记忆损害中起重要作用，而辛二酰苯胺氧肟酸（SAHA）可能对BoDV-1引起的认知损害起保护作用；（2）我们发现自然抑郁猴模型（NOD）比和社交加视觉隔离诱发抑郁猴模型（SVC）抑郁和焦虑评分更高，在摄食、体温调节、运动等花费的时间更久。通过iTRAQ定量了两种抑郁猴模型和重型抑郁患者脑脊液中差异表达蛋白和 IPA生物信息学分析，SVC 组脂质代谢和炎症反应通路改变明显，NOD组在氧代谢过程糖酵解/糖异生异常，同样在重性抑郁障碍患者（MDD）中152个差异表达的蛋白质也显示了葡萄糖能量代谢紊乱。实验首次完成两种抑郁猴的脑脊液蛋白质谱，发现慢性轻度应激可能影响食蟹猴和啮齿动物的葡萄糖能量代谢紊乱，加深我们对MDD病理生理机制的理解，有助于我们确定新的治疗靶点。（3）基于肠道微生物群的变化与年龄相关，但很少有研究探讨年龄对重性抑郁障碍患者肠道微生物群的影响，我们对MDD患者肠道菌群的年龄特异性差异进行研究。研究发现，与年轻健康对照人群相比，年轻 MDD 患者的厚壁菌和拟杆菌分别显著降低和增加，中年MDD患者的拟杆菌和放线菌的分别显著降低和增加。 同时，鉴定了6个和25个差异丰富的细菌分类群，这些分类群与MDD患者(青年组和中年组)及其各自的健康对照人群之间的差异有关。 研究结果证实了MDD患者的肠道菌群组成存在年龄特异性的差异变化。