新骨架抗肿瘤先导物Des-B/C高活性位点衍生物合成与评价

新型结构的活性天然产物是创新药物先导物主要来源。本课题先后在两项自然科学基金支持下，从我国民间药物假鹰爪属植物中提取分离出具有新骨架结构的先导化合物毛叶假鹰爪素B和C，体外显示先导物具有较好的抗肿瘤效果，且与长春新碱作用靶点不同，业已完成先导物的全合成，并合成衍生物数十个，部分衍生物较先导物活性提高了近百倍，特别是所明确的三个高活性作用位点，对课题的深入开展具有重要价值。新近又发现先导物对TNF-α诱导的NF-κB信号通路具有抑制效果，显示该类化合物不同以往细胞毒性化合物的作用机理。本申请拟改进现有的合成路线，以平行合成的方式进行基于先导化合物活性位点的衍生物合成，通过体外活性筛选及对NF-κB通路的生物评价进行更为深入的抗肿瘤构效关系研究，以期获得具有最优结构的高效抗肿瘤候选药物。课题研究对开发具有我国自主知识产权的新骨架新靶点抗肿瘤创新药物具有积极的价值和意义。

新型结构的活性天然产物是创新药物先导物主要来源。本课题先后在两项自然科学基金支持下，从我国民间药物假鹰爪属植物中提取分离出具有新骨架结构的先导化合物毛叶假鹰爪素B和C（Des-B、Des-C），体外显示先导物具有较好的抗肿瘤效果，且与长春新碱作用靶点不同，业已完成先导物的全合成，并合成系列衍生物，部分衍生物较先导物活性提高了近百倍。本项目以Des-B、Des-C为活性先导化合物，设计合成两个先导物活性作用位点的衍生物群，进行构效关系的研究，评价它们抗肿瘤生物活性。研究基本按计划书内容展开：在前期研究基础上，进行结构修饰与改造，探索并优化衍生物的合成方法，打通5条经济便捷的合成路线，已合成衍生物80余个，也为获得更多衍生物奠定了基础。体外活性实验发现所得之大部分衍生物与先导化合物活性相当，部分高于先导化合物。上述研究内容已经申请中国发明专利和PCT国际专利，并于课题期间获得美国专利授权。该研究为从我国天然产物特别是民族民间药物中研发具有自主知识产权的新型天然抗癌药物提供理论和数据支持。