果蝇脂肪肝模型的建立与应用

Fatty liver is the second common huamn liver disease, but the pathogenesis of fatty liver and related genes involved in this process are not well understood. Recently, the fatty liver models in mouse and zebrafish have been established to study the molecular mechanism of this liver disease, aiming for the basic understanding of the pathogenesis of fatty liver. However, these two kinds of models are not suitably used for genome-wide screen of fatty liver related genes due to their complexity, long time experimental procedure, expensive cost and so on. Here we use the newly identified Drosophila homologous tissue to human liver cells, the oenocytes, to study lipogenesis and lypolysis aiming for further information useful for fatty liver pathogenesis. Taking the advantages of fly genetics, we plan to establish the genetically- and food-induced fatty liver models in Drosophila. Using these models, we will globally screen for genes involed in the susceptibity of fatty liver. Our study will provide a useful platform for detailed study of the lipid metablism in the fly hetocytes, offering a possibility to screen for drugs that can be used for controlling fatty liver development.

脂肪肝作为人类第二大肝脏疾病，虽然早期症状相对简单，但潜在威胁很大。然而，其发病机制至今并不清楚。目前研究脂肪肝的动物模型主要有小鼠模型和斑马鱼模型。尽管这两种模型为我们研究脂肪肝病发机制能提供较好的手段，但由于其操作复杂、周期长、并发症状较多、以及投入成本较高等缺点限制了它们在脂肪肝致病机制研究中有效应用。我们实验室近期对果蝇中的肝脏同源组织--绛色细胞组织--进行的研究发现：该绛色细胞组织不仅在功能上与人肝脏细胞有很高相似性，其脂代谢相关的分子调控机制也很保守。因此，我们计划在果蝇绛色细胞组织中利用果蝇遗传学、生物化学、细胞生物学技术研究脂肪代谢规律，建立了遗传操作型和饮食诱导型脂肪肝果蝇模型。我们将利用这两种模型，大规模筛选脂肪肝易感基因并研究其功能，特别是在脂肪肝形成过程中的调节机制。果蝇脂肪肝模型将会提供有效工具在细胞水平研究体内脂肪积累的过程，为有针对性筛选降脂药物提供可能。

脂肪肝作为人类第二大肝脏疾病，虽然早期症状相对简单，但潜在威胁很大。然而，其发病机制至今并不清楚。目前研究脂肪肝的动物模型主要有小鼠模型和斑马鱼模型。尽管这两种模型为我们研究脂肪肝病发机制能提供较好的手段，但由于其操作复杂、周期长、并发症状较多、以及投入成本较高等缺点限制了它们在脂肪肝致病机制研究中有效应用。我们实验室近期对果蝇中的肝脏同源组织 - 绛色细胞组织 - 进行的研究发现：该绛色细胞组织不仅在功能上与人肝脏细胞有很高相似性，其脂代谢相关的分子调控机制也很保守。通过该项目的执行，我们主要取得以下成果：1）我们发现果蝇中Ecdysone和胰岛素信号通路在调节由于遗传突变引起的机体组织大小（包括肝脏）改变的过程中其重要作用。2）我们发现HDAC6可以调节抑制衰老相关的过度脂肪堆积，其作用机理是通过维持PLIN2的蛋白稳态。年龄相关的脂肪堆积可以引起合度疾病比如肥胖、糖尿病以及肿瘤等。然而，过度脂肪堆积形成的原因至今并不清楚。我们用果蝇为模型，鉴定出HDAC6是一个衰老相关的过度脂肪堆积的抑制因子。HDAC6缺失引起脂堆积、脂分子组成失衡、果蝇衰老加速等表型。减少PLIN2的剂量有助于缓解这些表型。进一步的分子机制研究揭示出HDAC6通过调节对dHsc4的乙酰化水平而调节它的活性，是的它的底物PLIN2的蛋白质稳态得以维持。最终控制脂滴的异位积累。这一发现为揭示脂肪肝的机制和干预提供了重要线索。3）我们发现果蝇HDAC6通过调节选择性自噬参与机体对饥饿反应的调控过程。HDAC6调节p62/SQSTM1介导的aggresome的形成，进而调节脂滴识别和降解。HDAC6的功能缺失会引起饥饿情况下的脂肪变性病症（steatosis）。