基于元通量模式阐释细菌基因组中代谢系统的组织

What are the organization principles of the genome to efficiently open and close the transcription of metabolic and regulatory systems? It is found that in bacteria genome the operons related to the same pathway are positioned in a way that in some sense the energy is minimized. However, traditional definition of pathway is mainly a biological idea, which does not consider closure and independence implicitly needed by the problem. Elementary flux mode, EFM for short, stands for a non-decomposable steady-state pathway, which fortunately meets our need. The project will study the organization principles of metabolic network in bacterial genomes based on EFM, and then derive the mystery of the organization of the bacterial genome, and even anticipate that of all the lives. While EFMs have been used in genetic engineering designs, its applications have been limited to relatively small networks since it represents a very challenging computational problem to enumerate all the EFMs of a metabolic network. Hence, we will first design more efficient algorithms for enumerating the EFMs in the whole genome scale, then analyze the organization characteristics of some EFM-related systems through which we will finally derive the models that speculate the organization principles of the metabolic network in bacterial genome.

基因组的组织服从什么样的原理才能最有效的启动和关闭生命的代谢和调控系统的转录过程？以往的研究发现细菌基因组中与同一条代谢路径相关的操纵子按某种意义上的能量最节约的方式排列。然而传统的关于路径的定义主要考虑的是生物学上的某种功能过程，而没有考虑路径上所涉及的反应的化学和动力学的封闭性和独立性，与问题本身所隐含的要求不符。而元通量模式(Elementary Flux Mode)是满足状态守衡的不可分解单位，恰好满足这种要求。项目拟基于元通量模式研究细菌基因组的组织原理，从而揭示这类生命乃至预测一般生命基因组组织的奥秘。由于计算所有元通量模式的复杂性，目前计算元通量模式的算法虽然在基因工程设计上有很多应用，但仅限于较小规模。故项目拟首先设计更高效的求解全基因组水平的元通量模式的算法，然后分析各种与元通量模式相关的系统在细菌基因组中的组织特点，最后对细菌基因组中代谢系统的组织原理进行建模和应用。

项目原研究计划是基于元通量模式阐释细菌基因组中代谢系统的组织，2017年根据国家经济战略需求与研究大豆等关键农作物优化育种的专家合作，申请修改了研究计划。根据调整的研究计划，项目主要研究了大豆等农作物优良育种中涉及的计算问题，包括：结构变异体检测、测序序列组装及分析、优良性状决定基因预测。其中，结构变异体预测我们主要研究Hedou12中的结构变异体的预测；测序序列组装我们主要研究转录组组装及丰度估计、黄金测序数据再处理、基因组重组及相关问题等。结构体变异一般是指基因组中插入、删除、反转、转位、复制等。而以往的算法都是针对人的基因组的，而关于植物的结果几乎没有。而植物基因组由于存在大量的复制现象与人的基因组有明显的不同。项目针对Heduo12对Williams82的基因组中的插入、删除、和反转的结构体变异的探测问题进行了研究，提出了两种基于序列特点的概率模型。同一个基因由于可变剪接等原因可以翻译为不同的蛋白。可变剪接存在于大多数的多外显子基因的表达中，并且其含量分布会随条件的改变而改变。很多疾病，特别是癌症，与非正常的剪接有很重要的作用。因此，转录组的组装（可变剪接体的组装）与可变剪接体的含量分析在生物信息学和生物医学中具有重要的意义。而已有的算法和软件，特别是关于转录组的组装，还远远不能很好地满足实际的需要，还有很大的改进空间。项目设计实现了一个预测转录本丰度的算法，设计实现了3组转录组组装算法。对大豆的黄金测序数据提出实现了一套补充去噪方案。基因组重组是导致基因多样性和生命进化的重要步骤。关于基因组重组中涉及的各种重组操作我们展开研究，分别就短串交换问题、最长公共模板子序列、最少块移动、以及最大基对堆叠问题设计了相应的算法。农作物育种中一个重要的手段是通过诱变产生各种性状，然后通过分析后代的测序数据找出优良性状的决定基因。我们经过长时间的研究，提出并改进了原来的软件，帮助合作的生物学家更准确的预测出了一些新的优良性状决定基因。